プロテアソームによる細胞周期と免疫始動制御

蛋白酶体对细胞周期和免疫激活的控制

基本信息

批准号：
08267202
负责人：
田中啓二
金额：
$ 9.6万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

プロテアソームは分子量約200万の巨大な蛋白分解酵素複合体であり、ユビキチン化蛋白質を選択的に分解する真核生物のATP依存性プロテアーゼである。最近、ユビキチン・プロテアソーム依存性の蛋白分解が、細胞周期のG1/S期転移およびM期進行に重要な役割を演じていることが判明し、国内外で脚光を浴びている。我々は、細胞周期因子として遺伝学的方法で単離した酵母遺伝子NIN1 (nuclear intergrity 1)がプロテアソームを構成するサブユニットの一つであることを証明し、NIN1の温度感受性変異株nin1-1を用いた解析からプロテアソームがG1/S期転移とM期進行の制御に関与すること、そしてその分子機構がCDK/サイクリン・キナーゼの活性化であることを明らかにした。さらに、NIN1(ヒトp31サブユニット)の温度感受性変異株nin1-1のマルチコピー抑圧遺伝子として分離したSUN1とSUN2(suppressor of nin1-1)もこの蛋白キナーゼの活性抑制に関与していることを見出した。これらの結果から、プロテアソームが遺伝情報の複製開始や染色体の凝縮・分配に関与する因子群の代謝的安定性を支配して細胞周期制御に必須な役割を果たしていることが示唆された。一方ごく最近、プロテアソームは内在性抗原のプロセシング酵素であることが判明し、自己と非自己の免疫識別を実行する酵素であることが証明された。我々はインターフェロン-γ(IFN-γ)がプロテアソームを構成する三種のペア-サブユニットの分子内置換を誘導して、“免疫プロテアソーム"を造成し、内在性抗原のプロセシング反応を加速することを提案した。さらに、免疫プロテアソームの遺伝子座の決定から、MHC遺伝子領域が太古の染色体重複によって造成されたことを発見し、抗原提示担当遺伝子群の起源と分子進化に関する新しい仮説を提唱した。本年度はさらにIFN-γ誘導型の新たなプロテアソーム活性化因子PA28がプロテアソームによって生成される抗原ペプチドの「長さ」と「配列」の決定に重要な役割を演じていることを証明した。これらの研究成果は、特異適なキラーT細胞を任意に誘導・増幅することが可能な免疫識別システムの開発に大きく貢献すると思われる。

蛋白酶体是一种巨大的蛋白酶复合物，分子量约为200万，是真核生物中一种ATP依赖性蛋白酶，可选择性降解泛素化蛋白质。近年来，人们发现泛素蛋白酶体依赖性蛋白降解在细胞周期G1/S期转变和M期进展中发挥重要作用，受到国内外关注。我们证明了使用遗传方法分离出的作为细胞周期因子的酵母基因NIN1（核完整性1）是构成蛋白酶体的亚基之一，并且我们开发了NIN1的温度敏感突变株nin1-1我们的分析表明，蛋白酶体参与 G1/S 期转变和 M 期进展的控制，其分子机制是 CDK/细胞周期蛋白激酶的激活。此外，我们发现作为NIN1（人p31亚基）的温度敏感突变体nin1-1的多拷贝抑制基因分离出的SUN1和SUN2（nin1-1的抑制子）也参与抑制该蛋白的活性激酶 Ta。这些结果表明，蛋白酶体通过控制参与遗传信息复制起始以及染色体浓缩和分离的因子的代谢稳定性，在细胞周期控制中发挥重要作用。另一方面，最近，蛋白酶体已被证明是一种内源性抗原加工酶，并且已被证明是进行自身和非自身之间的免疫区分的酶。我们提出，干扰素-γ (IFN-gamma) 会诱导组成蛋白酶体的三对亚基的分子内替换，从而产生“免疫蛋白酶体”并加速内源性抗原的加工反应。此外，通过确定免疫蛋白酶体的遗传位点，我们发现MHC基因区域是由古代染色体复制产生的，并提出了关于负责抗原呈递的基因的起源和分子进化的新假设。今年，我们进一步证明了一种新的IFN-γ诱导的蛋白酶体激活剂PA28在确定蛋白酶体产生的抗原肽的长度和序列方面发挥着重要作用。这些研究成果有望极大地促进可任意诱导和扩增特定杀伤T细胞的免疫识别系统的发展。