プロテアソームによる細胞周期の制御

蛋白酶体对细胞周期的控制

基本信息

批准号：
07273249
负责人：
田中啓二
金额：
$ 3.2万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞周期の制御に関与する様々な因子は代謝的に不安定であり、分解異常による安定性の獲得は無秩序な細胞増殖の要因となる。細胞周期のように多数の因子群の関与した連続的な逐次反応を不可逆的かつ適宜に進行させていくためには、蛋白分解による量的調節が重要である。これらの調節因子群の細胞内動態を監視して細胞周期の進行を統御している細胞内蛋白質分解システムはユビキチンとプロテアソームから構成されている。我々は数年来、分子量約200万の巨大なATP依存性プロテアーゼ複合体であるプロテアソームの構造と機能に関する研究を続けており、本年度、細胞周期制御におけるプロテアソームの役割を解明する研究を行い以下の研究成果を得た。酵母プロテアソームを構成する調節ユニットの遺伝学的な機能解析から、本酵素がG1/S転移、M期への進入、M期からの脱出など細胞周期の複数の段階で機能していることを明らかにした。この結果、蛋白分解がG1/S転移、M期の進行に必須であり、代謝的安定性の変動による細胞周期因子の再編成が細胞周期制御において重要であるが示唆された。本年度はさらに、プロテアソームによるプロトオンコジーンcFosやODC(オルニチン脱炭酸酵素)の分解調節機構を明らかにした。その結果、これらの転写因子や代謝調節酵素の細胞内レベルはプロテアソームによって厳格に統御されており、その代謝的安定性の破綻が、無制限な細胞増殖の誘導や細胞の腫瘍化の原因となる可能性が示唆された。その他、プロテアソームの特異的な阻害剤ラクタシスチンを用い、本酵素がPDGF(血漿板由来細胞増殖因子)レセプターのユビキチン経路による分解を介した脱感作機構や細胞死の誘導調節に関与していることも証明した。さらに、遺伝子構造解析研究からプロテアソームが内在性抗原のプロセッシング酵素として細胞性免疫の発動に密接に関係していることを示唆し、この免疫調節機能を担う酵素を免疫プロテアソームと命名した。この結果、免疫プロテアソームが免疫始動制御のキ-酵素であることが判明した。

参与细胞周期控制的各种因素在代谢上不稳定，通过异常降解获得稳定性成为细胞增殖紊乱的因素。为了不可逆地、适当地进行涉及大量因素（例如细胞周期）的连续顺序反应，蛋白水解的定量调节非常重要。监测这些调节因子的细胞内动态并控制细胞周期进程的细胞内蛋白质降解系统由泛素和蛋白酶体组成。多年来，我们一直在研究蛋白酶体的结构和功能，蛋白酶体是一种分子量约为 200 万的巨大 ATP 依赖性蛋白酶复合物。今年，我们进行的研究旨在阐明蛋白酶体在细胞周期中的作用我得到了结果。对构成酵母蛋白酶体的调节单元的遗传功能分析表明，该酶在细胞周期的多个阶段发挥作用，包括 G1/S 转变、进入 M 期和退出 M 期。这些结果表明蛋白质降解对于 G1/S 转变和 M 期进展至关重要，并且由于代谢稳定性变化而导致的细胞周期因子重组对于细胞周期控制很重要。今年，我们进一步阐明了蛋白酶体调节原癌基因cFos和ODC（鸟氨酸脱羧酶）降解的机制。因此，这些转录因子和代谢调节酶的细胞内水平受到蛋白酶体的严格控制，并且其代谢稳定性的破坏可能导致诱导不受限制的细胞增殖和细胞性别的肿瘤发生。此外，利用蛋白酶体特异性抑制剂lactacystin，该酶通过泛素途径降解PDGF（浆板源性细胞生长因子）受体参与脱敏机制和细胞死亡诱导调节。。此外，基因结构分析研究表明，蛋白酶体作为内源性抗原加工酶与细胞免疫的激活密切相关，负责这种免疫调节功能的酶被命名为免疫蛋白酶体。结果，发现免疫蛋白酶体是调节免疫激活的关键酶。