MAPキナーゼによるオートファジーの制御

MAP 激酶对自噬的调节

基本信息

批准号：
06F06574
负责人：
田中啓二
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジー(自食作用)は、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)によって細胞質成分を飲み込んだ後、リソソームと融合することによって内容物を消化する真核生物に保存された蛋白質分解システムである。ごく最近、所属する研究室では、発生工学的手法を用いて条件的にオートファジーが不能にすることができるマウス(Atg7^<Flox/Flox>)を作製し、肝臓におけるオートファジー不能マウスを作出した。その結果、オートファジーは栄養飢餓時のみならず定常(富栄養)状態においても恒常的に蛋白質分解を担っていることが判明した。そしてオートファジーを欠損させた肝細胞では、ユビキチン抗体陽性の異常蛋白質凝集体(封入体)が形成することを見出した。しかし、このユビキチン陽性の封入体をオートファジーが捕食して分解できるか否かは全く不明であった。そこで、オートファジーを欠損させ封入体が蓄積した初代培養肝細胞にAtg7遺伝子を組み込んだアデノウイルスを感染させて、Atg7を強制発現させると、オートファジーの回復と共に蓄積していたユビキチン陽性封入体が時間依存的に減少することが観察された。この結果、オートファジーが封入体の形成を阻止するように働くと共に形成された封入体も分解処理できることがはじめて判明した。またオートファジー依存性の選択的なタンパク質分解のシグナル伝達機構を解明する為に、MAPキナーゼ系シグナル仲介因子群の動態をオートファジーの有無の肝細胞で解析中である。

自噬是一种在真核生物中保守的蛋白水解系统，它通过动态膜形成（自噬体形成）吞没细胞质成分，然后将其与溶酶体融合。最近，在我的实验室中，我创建了可以使用发育工程技术有条件地渲染自噬的小鼠（ATG7^<flox/flox>），并创建了无法在肝脏中自噬的小鼠。结果，发现自噬不仅在营养饥饿期间，而且在稳定（富营养）状态下，不仅会导致蛋白水解降解。然后发现异常的蛋白质聚集体（包含体）在自噬不足的肝细胞中形成了泛素抗体阳性的。但是，目前尚不清楚自噬是否可以捕食该泛素阳性包容体并降解。 Therefore, it was observed that when primary hepatocytes in which autophagy was deficient and inclusion bodies were infected with an adenovirus that incorporates the Atg7 gene and forced expression of Atg7, the accumulation of ubiquitin-positive inclusion bodies that had accumulated as autophagy was restored, and the accumulation of ubiquitin-positive inclusion bodies decreased in a time-dependent manner.结果，首次发现自噬作用以防止包容物体形成，并且形成的包含体也可以分解。此外，为了阐明自噬依赖性选择性蛋白水解的信号转导机制，正在分析基于MAP激酶基于MAP激酶的信号介导的肝细胞组的动力学。