トランスクリプトームの人為的操作による遺伝病の治療

通过人工操纵转录组治疗遗传病

基本信息

批准号：
15H02505
负责人：
萩原正敏
金额：
$ 12.65万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H02505/
关键词：
創薬 CRISPR iPS スプライシング

项目摘要

本研究の目的は、スプライシング異常に起因するRNA 病を標的とした新規治療方法を創製することであり、関連する論文を２報、報告した。一つ目は、加齢黄斑変性症における病的な脈絡膜血管新生を抑制する化合物SRPIN803を同定した論文である（Molecular Pharmacology May 20, 2015 mol.114.097345）。SRPIN803は、SRPK1(SRSF protein kinase 1)とCK2 (Casein kinase 2)を同時に抑制することにより、リード化合物であるSRPIN340よりも強い病的血管新生作用を示した。加齢黄斑変性症のモデルマウスにおいて点眼による効果であり、臨床応用の可能性が示唆される報告である。二つ目は、メタボリックシンドロームにおける脂肪分化を抑制する化合物BINDYを同定した論文である（Bioorganic & Medicinal Chemistry 23:4434,2015)。BINDYは、リード化合物であるINDYよりも強いDYRK kinase阻害効果を有し、脂肪分化に重要な転写因子であるPPARγとC/EBPαの発現を抑制することにより、3T3-L1細胞の脂肪分化を抑制した。最近、DYRK1Bの機能獲得型の遺伝子変異がメタボリックシンドロームを増悪させる報告からも、BINDYがメタボリックシンドロームに効果を示す可能性が示唆された。

该研究的目的是创建一种针对剪接异常引起的RNA疾病的新治疗方法，并报道了两篇相关论文。第一篇论文鉴定了 SRPIN803，这是一种抑制年龄相关性黄斑变性中病理性脉络膜新生血管形成的化合物（分子药理学，2015 年 5 月 20 日，mol.114.097345）。 SRPIN803 通过同时抑制 SRPK1（SRSF 蛋白激酶 1）和 CK2（酪蛋白激酶 2），表现出比先导化合物 SRPIN340 更强的病理性血管生成作用。该报告显示了滴眼剂对年龄相关性黄斑变性小鼠模型的影响，提示了临床应用的可能性。第二篇论文鉴定了 BINDY，这是一种抑制代谢综合征中脂肪分化的化合物（Bioorganic & Medicinal Chemistry 23:4434, 2015）。 BINDY 比先导化合物 INDY 具有更强的 DYRK 激酶抑制作用，并通过抑制脂肪形成分化的重要转录因子 PPARγ 和 C/EBPα 的表达来抑制 3T3-L1 细胞的脂肪形成。最近的一份报告称 DYRK1B 中的功能获得性基因突变会加剧代谢综合征，这表明 BINDY 可能对代谢综合征有效。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

RBM24 IS RESPONSIBLE FOR TISSUE-SPECIFIC ABERRANT SPLICING IN FAMILIAL DYSAUTONOMIA

RBM24 负责家族性自主神经失调中的组织特异性异常剪接

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kenji Ohe;Mayumi Yoshida;Kensuke Ninomiya;Maki Sakuma;Tomomi Usui;Takayuki Nojima;Naoyuki Kataoka;Masatoshi Hagiwara
通讯作者：
Masatoshi Hagiwara

哺乳類の超長鎖遺伝子発現に必要である、RNA結合タンパク質によるmRNAプロセッシングと転写伸長活性化機構

哺乳动物极长基因表达所需的RNA结合蛋白的mRNA加工和转录延伸激活机制