Synthetic investigation of pathological phase separation of RNA-binding proteins

RNA结合蛋白病理相分离的综合研究

基本信息

批准号：
21H05042
负责人：
萩原正敏
金额：
$ 121.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

液-液相分離は化学分野では古くから知られた現象であるが、特に近年、KHドメインやRRM（RNA recognition motif）とLCドメインの双方を有する複数のRNA結合タンパク質が濃度依存的に相転移を起こしてハイドロゲル上の分巣集合体を形成するなど、細胞内のRNP下流形成モデルが示され、RNAバイオロジーの新しい研究対象として注目されるようになった。本研究では、我々が開発してきた技術・化合物と、液-液相分離を細胞内で観察・介入するケミカルバイオロジーの新しい研究手法を駆使して、新しい視点からSRタンパク質のリン酸化依存的スプライシング制御機構の新断面を開き、遺伝性疾患、ウイルス感染、がん等に伴う遺伝子発現の異常について病的相分離という新しい観点から分子病態に新解釈を提起することを目指す。近年勃興してきた液-液相分離による遺伝子発現制御機構の新解釈が、これらの疾患の分子病態をどこまで説明出来るのか、またその病的液-液相分離の是正が、新たな創薬理論となり得るのかという学術的「問い」に挑戦している。SRタンパク質SRSF1の液-液相分離状態をin vitro再構成系を構築することに成功し、その制御によりCOVID19のようなウイルス感染症や悪性腫瘍に対する効果的な薬剤を開発できる可能性が見出された。またCDK9阻害剤であるFIT-039を作用させることで、マウスモデルでKSHV陽性腫瘍細胞の増殖の顕著な抑制が認められたため、FIT-039がウイルス依存的な悪性腫瘍治療薬になり得る可能性が見出された。これによって、本研究から病的な液-液相分離状態の正常化を図る創薬を実現できる可能性が大きくなっている。

在化学领域中，液态液相分离已是一种久的已知现象，但是近年来，已经显示了细胞内下游的RNP的模型，例如具有KH域，RRM（RNA识别序列）的多个RNA结合蛋白（RNA识别基序）和LC领域不足的浓度依赖于型号的靶向群体，并吸引了一个群体，并吸引了一定的群体，并且在水上集团上均吸引了一个群体，并且已经在水上集团上进行了群落，并且依赖于群落。在这项研究中，我们旨在充分利用我们开发的技术和化合物以及化学生物学的新研究方法，其中观察到液态液相分离并介入细胞内，并在细胞内开设新的横截面，以从新的角度出现与新的表达相关的病理学相关的磷酸化依赖性剪接依赖性剪接依赖性的剪接控制机械性，并呈现出新的诠释，并呈现出泛型的病理学，并构成了形成的植物学概述。遗传疾病，病毒感染，癌症等。近年来已经出现的液态液相分离对基因表达控制机制的新解释正在挑战学术“问题”，即这些疾病的分子病理的学术“问题”可以解释这些疾病的分子病理，以及纠正病理液相分离是否可以成为一种新的药物发现理论。已经发现，SR蛋白SRSF1的液 - 液相分离态已成功构建了一个体外重构系统，并且该控制可以导致开发针对病毒感染的有效药物，例如COVID19和恶性肿瘤。此外，通过作用于CDK9抑制剂FIT-039（一种突出的抑制剂），在小鼠模型中，KSHV阳性肿瘤细胞的增殖得到了显着抑制，并且发现FIT-039可能是一种病毒依赖性恶性肿瘤治疗。这增加了可以实现药物发现的可能性，从而使病理液态液相分离态归一化。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

実験医学増刊セントラルドグマの新常識

实验医学特刊：中心法则的新常识

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Huang;S.;Yamaji;N.;Konishi;N. and Ma;J. F.;ソン・チホン,村田和義;小西範幸・馬　建鋒;小西範幸・馬建鋒;馬建鋒;萩原正敏;武内章英;松島慎吾;武内章英
通讯作者：
武内章英

人工知能と化学的介入によるスプライシングコード解読から深部イントロンのVUS解明へ

从破译剪接代码到利用人工智能和化学干预阐明深层内含子中的 VUS

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
青柳翔太;蓑輪陽介;乾聡介;中川朋;朝賀我夢;坪田誠;芦田昌明;萩原正敏
通讯作者：
萩原正敏

スプライシング制御化合物による腫瘍免疫原性の向上

利用剪接调节化合物提高肿瘤免疫原性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Future Forum- Looking towards the next decade of chemical biology

未来论坛——展望化学生物学的下一个十年

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Akter Eilma;Tasaki Yukihiro;Mori Yusuke;Nakai Kazuki;Hachiya Kazuki;Lin Hancheng;Konno Masamitsu;Kamasaki Tomoko;Tanabe Kenji;Umeda Yumi;Yamano Shotaro;Fujita Yasuyuki;Kon Shunsuke;萩原正敏
通讯作者：
萩原正敏

骨格筋の超長鎖遺伝子を制御する高次遺伝子発現ネットワーク制御機構の解明

阐明控制骨骼肌中超长链基因的高阶基因表达网络控制机制