Synthetic investigation of pathological phase separation of RNA-binding proteins

RNA结合蛋白病理相分离的综合研究

• 批准号: 21H05042
• 负责人: 萩原 正敏
• 金额: $ 121.14万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-05 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05042/
• 关键词: 病的液-液相分離; SRタンパク質; RNA ポリメラーゼII; 転写; スプライシング; RNA結合蚕白質; 液－液相分離; RNAプロセシング

液-液相分離は化学分野では古くから知られた現象であるが、特に近年、KHドメインやRRM（RNA recognition motif）とLCドメインの双方を有する複数のRNA結合タンパク質が濃度依存的に相転移を起こしてハイドロゲル上の分巣集合体を形成するなど、細胞内のRNP下流形成モデルが示され、RNAバイオロジーの新しい研究対象として注目されるようになった。本研究では、我々が開発してきた技術・化合物と、液-液相分離を細胞内で観察・介入するケミカルバイオロジーの新しい研究手法を駆使して、新しい視点からSRタンパク質のリン酸化依存的スプライシング制御機構の新断面を開き、遺伝性疾患、ウイルス感染、がん等に伴う遺伝子発現の異常について病的相分離という新しい観点から分子病態に新解釈を提起することを目指す。近年勃興してきた液-液相分離による遺伝子発現制御機構の新解釈が、これらの疾患の分子病態をどこまで説明出来るのか、またその病的液-液相分離の是正が、新たな創薬理論となり得るのかという学術的「問い」に挑戦している。SRタンパク質SRSF1の液-液相分離状態をin vitro再構成系を構築することに成功し、その制御によりCOVID19のようなウイルス感染症や悪性腫瘍に対する効果的な薬剤を開発できる可能性が見出された。またCDK9阻害剤であるFIT-039を作用させることで、マウスモデルでKSHV陽性腫瘍細胞の増殖の顕著な抑制が認められたため、FIT-039がウイルス依存的な悪性腫瘍治療薬になり得る可能性が見出された。これによって、本研究から病的な液-液相分離状態の正常化を図る創薬を実現できる可能性が大きくなっている。

液-液相分离是化学领域中早已为人所知的现象，但特别是近年来，同时具有 KH 结构域、RRM（RNA 识别基序）和 LC 结构域的多种 RNA 结合蛋白发生了分离。细胞中 RNP 下游形成的模型（例如水凝胶上分支聚集体的形成）已得到证实，并作为 RNA 生物学的新研究目标引起了人们的关注。在本研究中，我们将充分利用我们开发的技术和化合物以及观察和干预细胞内液-液相分离的化学生物学新研究方法，从新的角度研究SR蛋白的磷酸化依赖性剪接我们的目标是从病理相分离的新角度，针对与遗传病、病毒感染、癌症等相关的基因表达异常，开辟调控机制的新视角，提出分子病理学的新解释。近年来出现的基于液-液相分离的基因表达调控机制的新解释能够在多大程度上解释这些疾病的分子病理学，以及如何纠正病理性的液-液相分离成为新的药物发现理论？我们正在挑战我们是否能够实现这一目标的学术“问题”。我们成功构建了SR蛋白SRSF1的液-液相分离状态的体外重构系统，并发现了通过控制该系统开发针对COVID19等病毒感染和恶性肿瘤的有效药物的可能性。此外，在小鼠模型中观察到CDK9抑制剂FIT-039的作用显着抑制KSHV阳性肿瘤细胞的增殖，这表明FIT-039可能是治疗病毒依赖性恶性肿瘤的药物。发现了。因此，这项研究很有可能导致药物发现，使病理性液-液相分离状态正常化。

项目成果

実験医学増刊 セントラルドグマの新常識

实验医学特刊：中心法则的新常识

• 发表时间: 2022
• 作者: Huang;S.;Yamaji;N.;Konishi;N. and Ma;J. F.;ソン・チホン,村田和義;小西範幸・馬 建鋒;小西範幸・馬 建鋒;馬 建鋒;萩原正敏;武内章英;松島慎吾;武内章英
• 通讯作者: 武内章英

人工知能と化学的介入によるスプライシングコード解読から深部イントロンのVUS解明へ

从破译剪接代码到利用人工智能和化学干预阐明深层内含子中的 VUS

• 发表时间: 2021
• 作者: 青柳翔太;蓑輪陽介;乾聡介;中川朋;朝賀我夢;坪田誠;芦田昌明;萩原正敏
• 通讯作者: 萩原正敏

スプライシング制御化合物による腫瘍免疫原性の向上

利用剪接调节化合物提高肿瘤免疫原性

• 发表时间: 2021

Future Forum- Looking towards the next decade of chemical biology

未来论坛——展望化学生物学的下一个十年

• 发表时间: 2021
• 作者: Akter Eilma;Tasaki Yukihiro;Mori Yusuke;Nakai Kazuki;Hachiya Kazuki;Lin Hancheng;Konno Masamitsu;Kamasaki Tomoko;Tanabe Kenji;Umeda Yumi;Yamano Shotaro;Fujita Yasuyuki;Kon Shunsuke;萩原正敏
• 通讯作者: 萩原正敏

骨格筋の超長鎖遺伝子を制御する高次遺伝子発現ネットワーク制御機構の解明

阐明控制骨骼肌中超长链基因的高阶基因表达网络控制机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Zhang XJ;FujitaY;Kaneda N;Tokutsu R;Ye S;Minagawa J;Shibata Y;伊川 正人;武内章英
• 通讯作者: 武内章英