新しいインスリンの標的分子TRPV2:インスリン作動性チャネルの生理的意義の確立

新胰岛素靶分子TRPV2：确立胰岛素能通道的生理意义

基本信息

批准号：
19659233
负责人：
小島至
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659233/
关键词：
インスリンカルシウムイオンチャネル TRPV2 β細胞

项目摘要

本研究では、増殖因子により調節されるカルシウム透過性チャネルとしてクローニングされたTRPV2が、イン不リンを産生・分泌する膵β細胞においてどのような調節を受けるか、とくにインスリンによってオートクリン調節を受けるか、またTRPV2の作用の生理学的意義は何か?などを明らかにすることを目的として行った。その結果、(1)TRPV2が膵β細胞に発現していること、(2)TRPV2が外因性のインスリンにより細胞内(小胞体)から細胞膜上へとトランスロケーションすること、しかもインスリン作用により細胞膜に組み込まれ、細胞外へ顔を出してチャネルとして機能を果たすこと、インスリン作用が除かれるとエンドサイトーシスを受けてゆっくりと細胞内プールに戻ること、(3)インスリンの投与によりβ細胞へのカルシウム流入が増加し、そのカルシウム流入はTRPV2を抑制するrutheniumredにより抑制され、さらにsiRNAによりTRPV2をノックダウンすると大きく抑制されること、したがってインスリンによるカルシウム流入にはTRPV2が関与していること、(4)グルコースやアセチルコリン、高濃度KCI、GPL-1などでインスリン分泌を刺激すると、TRPV2が細胞膜上にトランスロケーションすること、しかし抗インズリン抗体の投与やインスリン受容体をノックアウトしたβIRKO細胞ではそのような現象は見られないことから、内因性に分泌されるインスリンがTRPV2を細胞膜上にトランスロケーションさせていること、(5)TRPv2を抑制するトラニラストの投与や、siRNAによるTRPv2ノックダウンによりグルコース、高濃度KCI、アセチルコリン、GLP-1などによって惹起されるインスリン分泌が抑制されること、(6)トラニラストの投与やTRPV2のノックダウンにより細胞増殖が抑制されること、などが明らかになった。以上の結果から、膵β細胞に発現するTRPV2は、β細胞から分泌されるインスリンによりオートクリン調節を受け、インスリン分泌や細胞増殖に関与していることが明らかになった。

这项研究旨在阐明在Inlin产生和分泌的胰腺β细胞中，将TRPV2克隆为受生长因子调节的可钙渗透通道，尤其是自动分泌蛋白是否受胰岛素调节，以及TRPV2作用的生理意义是什么。结果，（1）TRPV2在胰腺β细胞中表达；（2）TRPV2通过外源胰岛素从细胞（内质网）转移到细胞膜中，并通过胰岛素作用将其掺入细胞膜中，并作为通道起作用，当去除胰岛素作用时，它会逐渐恢复到内吞作用并缓慢返回到内细胞内池；（3）胰岛素给药增加了钙流入β细胞中，钙的流入被rutheniumred抑制，rutheniumred抑制了TRPV2，并被siRNA敲低进一步抑制，因此TRPV2参与由胰岛素引起的钙涌入；（4）当胰岛素，乙酰胆碱，高浓度的KCI，GPL-1等刺激胰岛素分泌时，TRPV2将转移到细胞膜上，但是这种现象在βIRKO细胞中未在抗胰岛素抗体中被击倒或从胰岛素抗体上敲出的爆炸型启示，并揭示了胰岛素的受体和胰岛素的受体，并且它已被揭示为胰岛素的受体和胰岛素的受体，并揭示了它，并且它已被揭示为已启示的源细胞膜，（5）施用tranilst抑制TRPV2，而siRNA击倒TRPV2抑制了由葡萄糖，高浓度KCI，乙酰胆碱，GLP-1等引起的胰岛素分泌，以及（6）trpv2抑制细胞的tranilst和（6）抑制细胞的抑制。以上结果表明，在胰腺β细胞中表达的TRPV2是由从β细胞分泌的胰岛素调节的自分泌，并且参与胰岛素分泌和细胞增殖。