Drug discovery targeting ion channels for the treatment of pulmonary hypertension

靶向离子通道治疗肺动脉高压的药物发现

基本信息

批准号：
22H02787
负责人：
山村寿男
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肺動脈性肺高血圧症は肺血管の攣縮やリモデリングによって起こる難病である。その5年生存率は選択的治療薬の開発により改善しているが、根治治療には至っていない。そのため、新たな作用メカニズムを有する治療薬の開発が期待されている。本研究課題では、イオンチャネルに着目し、肺動脈性肺高血圧症の病態解明と標的創薬を目指した。肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞において、電位依存性クロライドチャネルClC3の発現亢進を見出した。正常細胞で観察された容量感受性クロライド電流は、ClC3のsiRNAで抑制されなかった。一方、肺高血圧症細胞で惹起された容量感受性クロライド電流は正常細胞のものよりも大きく、また、ClC3のsiRNAによって減弱した。肺高血圧症細胞の過剰な増殖は、ClC3のsiRNAによって阻害された。以上より、肺動脈平滑筋細胞で発現増加したClC3チャネルが、容量感受性クロライド電流や過剰な細胞増殖を誘導した結果、肺動脈性肺高血圧症の病態形成につながることが示唆された。バナバ葉に含まれるコロソリン酸は、肺高血圧症細胞の過剰な増殖および遊走を阻害した。肺高血圧症モデル動物にコロソリン酸を投与したところ、右室収縮期圧は低下し、肺血管リモデリングや右室肥大は改善した。それらの阻害メカニズムにSTAT3の発現抑制効果が関与していることが明らかになった。以上より、コロソリン酸は肺動脈平滑筋細胞のSTAT3シグナルを抑制し、細胞増殖や遊走を阻害することによって、肺血管リモデリングを改善することが示唆された。本研究成果は、肺動脈性肺高血圧症の病態機構の解明や標的創薬（イオンチャネル創薬）につながる有益な知見である。

肺动脉高压是由肺血管痉挛和重塑引起的不治之症。尽管随着选择性治疗药物的开发，5年生存率有所提高，但尚未实现明确的治疗方法。因此，期望开发具有新作用机制的治疗剂。在这个研究项目中，我们专注于离子通道，旨在阐明肺动脉高压的病理学并开发靶向药物。我们发现肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞中电压门控氯离子通道 ClC3 的表达增加。 ClC3 siRNA 不会抑制正常细胞中观察到的体积敏感氯电流。另一方面，肺动脉高压细胞中诱导的体积敏感氯电流大于正常细胞中的电流，并且被ClC3 siRNA减弱。 ClC3 siRNA抑制肺动脉高压细胞的过度增殖。这些结果表明，ClC3通道在肺动脉平滑肌细胞中表达增加，诱导容量敏感的氯电流和细胞过度增殖，导致肺动脉高压的发病机制。巴花叶中所含的科罗索酸可抑制肺动脉高压细胞的过度增殖和迁移。当给肺动脉高压模型动物施用科罗索酸时，右心室收缩压下降，肺血管重塑和右心室肥厚得到改善。现已明确STAT3的抑制作用参与了抑制机制。这些结果表明科罗索酸通过抑制肺动脉平滑肌细胞中的 STAT3 信号并抑制细胞增殖和迁移来改善肺血管重塑。这项研究的结果为阐明肺动脉高压的病理机制和靶向药物发现（离子通道药物发现）提供了有用的知识。

项目成果

期刊论文数量（49）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

肺動脈性肺高血圧症におけるクロライドチャネルClC-3の発現機能解析

氯离子通道ClC-3在肺动脉高压中的表达及功能分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
天野泰樹;山村彩;藤原萌園;平井聖司;近藤るびい;鈴木良明;山村寿男
通讯作者：
山村寿男

SKF96365 activates calcium-sensing receptors in pulmonary arterial smooth muscle cells

SKF96365 激活肺动脉平滑肌细胞中的钙敏感受体

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.03.121
发表时间：
2022
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Miyaki Riko;Yamamura Aya;Kawade Akiko;Fujiwara Moe;Kondo Rubii;Suzuki Yoshiaki;Yamamura Hisao
通讯作者：
Yamamura Hisao

Upregulated ClC3 Channels/Transporters Elicit Swelling-Activated Cl<sup>−</sup> Currents and Induce Excessive Cell Proliferation in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

特发性肺动脉高压中 ClC3 通道/转运蛋白上调可引发肿胀激活的 Cl<sup>−</sup> 电流并诱导细胞过度增殖

DOI：
10.1248/bpb.b22-00513
发表时间：
2022
期刊：
Biological and Pharmaceutical Bulletin
影响因子：
2
作者：
Amano Taiki;Yamamura Aya;Fujiwara Moe;Hirai Seiji;Kondo Rubii;Suzuki Yoshiaki;Yamamura Hisao
通讯作者：
Yamamura Hisao

カルガリー大学(カナダ)

卡尔加里大学（加拿大）