神経特異的アダプター分子の欠失によるてんかん発作の分子基盤の解明

阐明神经特异性接头分子缺失导致癫痫发作的分子基础

基本信息

批准号：
18659013
负责人：
鈴木利治
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659013/
关键词：
神経てんかん受容体アダプター分子海馬

项目摘要

神経特異的な発現を示すアダプター分子、X11およびX11Lは動物界に広く保存されており、中央部のPIドメインおよびC末端側の2つのPDZドメインを介して、様々なタンパク質に結合し、結合タンパク質の機能や代謝を制御している。我々は、X11およびX11Lの遺伝子を二重に破壊したdouble-Ko(X11-/-X11L-/-)マウスを作成し、X11sの機能解析を進めている。X11Lは主に、興奮性の神経細胞に局在し、X11はそれ以外の抑制性神経細胞に発現していた。このため、一方の欠失は他方の補償的発現をもたらさない。X11-/-X11L-/-マウスは、突発的な側頭葉てんかん発作を示す。発作後のマウス脳を取り出し、免疫染色を行い、神経活動が高まっているc-fos陽性領域を同定した。この領域の切片を作成しcurrent-clamp法など電気生理学的解析を行い、野生型マウスに比較して興奮性能が高いことを示した。てんかんは、過興奮性で説明が可能であるため、この領域の神経細胞の興奮性に関わるチャネルなどの膜タンパク質の同定を進めている。電気生理学的解析から想定されるチャネルや受容体の制御異常にX11およびX11Lが関与している可能性を生化学的に解析中である。てんかんの多くは、発症機構が未知であるため、本研究による発作の分子機構の解明は、新たな治療薬のターゲットの開発に貢献できる。

接头分子X11和X11L具有神经元特异性表达，在动物界中广泛保守，通过中央PI结构域和两个C末端PDZ结构域与各种蛋白质结合，并与各种蛋白质结合控制功能和代谢。的我们已经创建了 X11 和 X11L 基因双重破坏的双 Ko (X11-/-X11L-/-) 小鼠，并正在进行 X11 的功能分析。 X11L主要定位于兴奋性神经元，X11在其他抑制性神经元中表达。因此，删除一个不会导致另一个的补偿性表达。 X11-/-X11L-/- 小鼠表现出突发的颞叶癫痫发作。癫痫发作后，取出小鼠的大脑并进行免疫染色，以识别神经活动增加的 c-fos 阳性区域。我们制作了该区域的切片，并使用电流钳技术进行了电生理分析，结果表明兴奋性能高于野生型小鼠。由于癫痫可以用过度兴奋来解释，因此我们目前正在鉴定与该区域神经元兴奋性有关的膜蛋白，例如通道。我们现在正在生化分析X11和X11L参与通道和受体异常调节的可能性，这是通过电生理分析预测的。由于大多数癫痫病例的发病机制尚不清楚，通过这项研究阐明癫痫发作的分子机制有助于开发新的治疗药物靶点。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Enhanced amyloidogenic metabolism of APP in XIIL-deficient mouse brain.

XIIL 缺陷小鼠大脑中 APP 的淀粉样蛋白代谢增强。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Journal of Biological Chemistry 281
影响因子：
0
作者：
Sano;Y.;Takabatake-Syuzo;A.;Nakaya;T.;Tomita;S.;Itohara;S.;Suzuki.T.
通讯作者：
Suzuki.T.

(884. 17/K15)Mechanism of a tripartite complex formation composed of APP, X11L, and Alcadein

(884. 17/K15)APP、X11L、Alcadein三方复合物形成机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
M. AKIYAMA;M. SAKUMA;Y. ARAKI;S. FUJISHIGE;T. NAKAYA;T. SUZUKI
通讯作者：
T. SUZUKI

Evidence against roles for phorbol binding protein Munc13-1, ADAM adaptor Eve-1, or vesicle trafficking phosphoprotein Munc 18 or NSF as phospho-state-sensitive modulators of phorbol/PKC-activated Alzheimer APP ectodomain shedding.

佛波醇结合蛋白 Munc13-1、ADAM 接头 Eve-1 或囊泡运输磷蛋白 Munc 18 或 NSF 作为佛波醇/PKC 激活的阿尔茨海默 APP 胞外域脱落的磷酸状态敏感调节剂的作用的证据。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Mol. Neurodegen
影响因子：
0
作者：
Ikin;A.;Causevic;M.;Pedrini;S.;Benson;L.;Buxbaum;J.D.;Suzuki;T.;Lovestone;S.;Higashiyama;S.;Mustelin;T.;Burgoyne;R. D. and Gandy S.
通讯作者：
R. D. and Gandy S.

Physiological mouse brain Aβ levels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP.

生理性小鼠脑Aβ水平与阿尔茨海默病APP的苏氨酸668磷酸化无关。