AD病態におけるX11LとAlcadeinによるβ-アミロイド産生制御機構

AD 病理中 X11L 和 Alcadein 产生 β-淀粉样蛋白的控制机制

基本信息

批准号：
16015201
负责人：
鈴木利治
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015201/
关键词：
アルツハイマー病老人性痴呆症 β-アミロイド神経病態

项目摘要

老人性痴呆症の中、患者数が最も多いアルツハイマー病(AD)の発症原因としてβ-アミロイド(Aβ)の生成・凝集・蓄積が考えられている。Aβは、前駆体タンパク質APPから二段階のセクリターゼによる切断で生成する。その生成機構を解明することはアルツハイマー病の発症機構を理解し、治療法を見いだす上で重要である。研究代表者は、神経細胞では膜タンパク質APPは単独で膜上に存在しているのではなく、細胞質タンパク質X11Lを介して新規膜タンパク質Alcadeinと相互作用を行い三量体として存在していることを報告してきた。今回、三量体を形成することで、Aβの生成が抑制される分子機構の解明を行った。X11LはAPPおよびAlcadeinへの結合により主に二回目の切断を阻害する事を見いだした。複合体を形成しているAPPには二回目の切断酵素であるγ-セクリターゼの触媒ユニットプレセニリンが近づけないことを生化学的に証明した。X11Lが解離するとAPPだけでなくAlcadeinも協調的にセクリターゼによる代謝を受けることが明らかになった。セクリターゼによってAβと同時に生成される細胞内産物AICDは、近年、遺伝子発現制御に関わっている事が報告されているが、Alcadeinの細胞内産物AlcICDは、AICDの遺伝子発現機能を抑制することがモデル細胞系を用いた実験より明らかになった。この結果はADの発症機構としAβの生成以外にもAICDによる遺伝子発現制御機構の乱れも関わるという仮説を支持する。

在老年痴呆症中，阿尔茨海默氏病（AD）的最常见原因被认为是β-淀粉样蛋白（Aβ）作为阿尔茨海默氏病（AD）的原因，患者数量最多。 Aβ是通过从前体蛋白应用程序中的两步间隔酶切割产生的。了解其生产的机制对于理解发展阿尔茨海默氏病并找到治疗方法的机制很重要。研究人员报道说，在神经元中，膜蛋白应用仅在膜上不存在，而是通过细胞质蛋白X11L与新型的膜蛋白alcadein相互作用，并且作为质子存在。这次，我们阐明了分子机制，在这种机制中，三聚体的形成抑制了Aβ的形成。发现X11L主要通过与App和Alcadein结合而抑制第二裂解。从生化上证明，催化单位presenilin，即第二个裂解酶γ-核酸酶，无法通过复合形成的应用程序接近。据透露，当X11L解离时不仅应用程序，而且Alcadein也会通过Secritase进行合作代谢。近年来，据报道，细胞内产物AICD与SECRITASE同时与Aβ同时产生，以参与基因表达调节，但是使用模型细胞系的实验表明AlcICD是Alcadein的细胞内产物，可抑制AICD的基因表达。该结果支持以下假设：除了产生Aβ之外，还涉及AICD基因表达调节的机理。