Role of Abeta-converting activity in the pathogenesis of familial Alzheimer's disease

Abeta 转换活性在家族性阿尔茨海默病发病机制中的作用

基本信息

批准号：
22K07352
负责人：
鄒鶤
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

Aβ42の沈着凝集がアルツハイマー病(AD)発症の原因であると考えられている。Aβ42とAβ40は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）から産生される主要な分子である。我々は、angiotensin-converting enzyme (ACE)が、2個のアミノ酸を切断してAβ42をAβ40に変換すること(J Neurosci, 2007)、このACEの活性は糖鎖修飾に依存することを発見した(J Biol Chem, 2009)。プレセニリン変異が、γセクリターゼ活性を変化させ、Aβ42/Aβ40比を増加させると理解されているが、今回我々は、PS変異によるAβ42/Aβ40比の増加に、PS変異によるACE活性変動が関与することを明らかにした。PS1欠損細胞から精製したACEは、ACE活性（Angiotensin I to II変換活性）が消失し、さらに、Aβ42-to-Aβ40 変換活性が野生型に比べて有意に低下していた。PS1欠損細胞に野生型PS1を遺伝子導入するとAβ42-to-Aβ40 変換活性ならびにACE活性（Angiotensin I to II変換活性）が完全に回復した。PS1欠損細胞に変異型PS1を導入すると、ACEのAngiotensin I to II変換活性は完全回復を示したが、Aβ42-to-Aβ40 変換活性の回復は不完全であった。これらの結果は、PS遺伝子変異によるAβ42/Aβ40比の増加のメカニズムとして、Aβ産生変化の他に、PS遺伝子変異によるAβ42-to-Aβ40 変換活性低下があると考えられる。

Aβ42沉积聚集被认为是阿尔茨海默氏病（AD）发作的原因。 Aβ42和Aβ40是由淀粉样前体蛋白（APP）产生的主要分子。我们发现血管紧张素转化酶（ACE）裂解两个氨基酸将Aβ42转化为Aβ40（J Neurosci，2007），并且该ACE的活性取决于糖基化修饰（J Biol Chiol Chem，2009）。可以理解，presenilin突变改变了γ-核酸酶活性并增加了Aβ42/Aβ40比率，但是我们现在发现，PS突变通过PS突变诱导的Aβ42/Aβ40比的增加与ACE活性的波动有关。从PS1缺陷型细胞中纯化的ACE失去了其ACE活性（血管紧张素I至II转化活性），与野生型相比，Aβ42-Aβ40转化活性显着降低。将野生型PS1转染到PS1缺陷型细胞中完全恢复了Aβ42-Aβ40转化活性和ACE活性（血管紧张素I I至II转化活性）。当将突变体PS1引入PS1缺陷型细胞中时，ACE的血管紧张素I至II转化活性显示完全恢复，而Aβ42-Aβ40转化活性不完整。这些结果表明，除了Aβ产生的变化外，由于PS基因突变而增加了Aβ42/Aβ40比的机制，由于PS基因突变引起的Aβ42-Aβ40转化活性也有所下降。