APP複合体によるβ-アミロイド生成調節機構とAD病態における機能

APP复合物对β-淀粉样蛋白产生的调节及其在AD病理中的作用

基本信息

批准号：
15016002
负责人：
鈴木利治
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016002/
关键词：
APP Alcadein X11L アルツハイマー病 β-アミロイド神経変性プレセニリン

项目摘要

APPはアルツハイマー病発症原因因子とされているβ-アミロイド(Aβ)の前駆体タンパク質である。APPは一回膜貫通型の膜タンパク質であり、APPの細胞内輸送・代謝過程でAβは生成される。AβはAPP細胞外のβ-サイトで切断され、生成したCTFβが続いて膜内でγ-サイトの切断を受けることにより産生する。研究代表者は、APPは神経細胞では細胞質タンパク質であるX11Lを介して、新規膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることを明らかにした。三量体を形成しているAPPの代謝は安定しておりAβの生成量は抑制されている。この分子機構を明らかにする目的で、細胞に人為的にCTFβを発現させ、X11LおよびAlcadeinがγ-切断を抑制するかどうかを解析した。その結果、X11Lは酵素(γ-セクリターゼの必須構成因子プレセニリン[PS])と基質(CTFβ)の相互作用を阻害し、その結果Aβ生成量が抑制されることを解明した。AlcadeinがX11Lに結合すると、X11LのCYFβへの結合は強まり、PSとCTFβの相互作用は一層強く阻害され、Aβ生成量はさらに低下した。これらの結果は、神経細胞で三量体を形成して代謝的に安定なAPPが、なんらかの理由で三量体が崩壊するとAβの産生が増加する事を示した。AD患者脳の病理標本をAPPおよびAlcadeinの抗体で染色した結果、老人斑周辺の腫大神経突起部にAPPとAlcadeinが蓄積していることが明らかになり、AD発症機構とAlcadeinの関連性を示すことができた。

APP是β-淀粉样蛋白（Aβ）的前体蛋白，据说是阿尔茨海默氏病的原因。 APP是单膜型膜蛋白，在APP的细胞内转运和代谢过程中产生Aβ。 Aβ在App细胞外的β位置上切割，并通过随后在膜内进行γ位裂解而产生的CTFβ。研究人员透露，通过X11L（一种细胞质蛋白）在神经元中使用新型膜蛋白alcadein形成APP。三聚体应用程序的代谢稳定，并且Aβ产生的量被抑制。为了阐明这种分子机制，对细胞进行了人工表达的CTFβ，并分析了X11L和Alcadein是否抑制了γ-切解。结果，据揭示了X11L抑制酶（Presenilin [PS]，是γ-核酸酶的基本组成因子）与底物（CTFβ）之间的相互作用，从而抑制了Aβ产生的量。当alcadein结合X11L时，X11L与CyFβ的结合得到了加强，并且PS和CTFβ之间的相互作用更加强烈抑制，从而进一步降低了Aβ产生的量。这些结果表明，由于某种原因，当三聚体形成三聚体时，在神经元中代谢稳定的APP会增加Aβ的产生。患有APP和alcadein抗体的大脑的AD患者的染色病理标本表明，APP和Alcadein在老年斑块周围的大神经突中积累，表明AD发作与Alcadein之间的关系。