Functional Analyses of 'privileged' vesicular transport carried with Alcadein

Alcadein 携带的“特权”囊泡运输的功能分析

• 批准号: 22K06597
• 负责人: 山本 融
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06597/
• 关键词: 小胞輸送; APP; Alcadein; 神経変性; 軸索輸送

認知症をはじめとする神経変性疾患の克服は、超高齢化社会の健全性を維持する上で喫緊の課題である。多様な病状を呈する神経変性疾患であるが、その初期において共通して認められる分子病態として軸索輸送障害が注目されており、精力的に解析が進められている。我々は、順行性高速軸索輸送の主要成分であるキネシンモータータンパク質を、単独でかつ強制的に活性化することによって、自身を含む小胞を「特権的」に輸送させることのできるユニークな膜タンパク質Alcadein（Alc）を同定し、解析を進めている。本年度は、Alcα欠失マウスにおいて見出したアミロイド産生的代謝の亢進について、そのアルツハイマー病（ＡＤ）病態への寄与についての検証を進めるために、Alcα欠失マウスと、非生理的過剰発現による人為的表現型の発現を排したマウスモデルであるヒトAPPノックインマウスとの交配をおこない、当該モデルマウスにおけるＡＤ病態が、Alcαの欠失による「特権的」小胞輸送の欠落によりどのような影響を受けるかを、病態生化学的・病理学的な解析を進めることにより検証した。その結果、Alcαの欠失により、Ａβ40/42の産生と老人斑の形成がともに亢進することが確認され、特権的小胞輸送の欠落がAD病態に促進的に働きうることが明らかとなった。また、Alcs欠失マウスの系統的病理検索を進めたところ、１２ヶ月令程度までは、顕著な異常が認められることはなかった。

克服诸如痴呆等神经退行性疾病是维持超级社会健康的紧迫问题。尽管它是一种神经退行性疾病，表现出多种疾病状态，但轴突运输障碍引起了人们的注意，因为通常在早期阶段观察到的分子病理学，并且正在大力进行分析。我们正在识别和分析独特的膜蛋白alcadein（ALC），该膜可以通过单独单独使用并强制激活驱动蛋白运动蛋白，这是Anterograde快速轴突运输的主要组成部分。在今年，为了调查在ALCα缺陷小鼠中发现的增加产生淀粉样蛋白的代谢的增加，已经证实，它对阿尔茨海默氏病（AD）病理学的贡献，一种人类的App敲击鼠标，一种小鼠模型，该模型不包括由于非遗传学模型而导致的病理学模型，并通过病理型模型进行了病理学分析，并进行了病理学模型，并进行了病理学的病理学模型，并且由于缺乏ALCα而缺乏“特权”囊泡运输的影响。结果，已经证实，Aβ40/42的产生和老年斑块的形成都通过ALCα的缺失增强，并且缺乏特权囊泡运输可以促进AD病理。此外，当对ALCS缺陷小鼠进行系统的病理搜索时，直到大约12个月大之前，才观察到明显的异常。

项目成果

高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融

高桥宏夫、小岛大辉、多田敦、坪井明夫、山本彻

• 发表时间: 2023
• 作者: Rahman SMK;Hussain Z;Morito K;Takahashi N;Sikder MM;Tanaka T;Ohta KI;Ueno M;Takahashi H;Yamamoto T;Murakami M;Uyama T;Ueda N.;脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム
• 通讯作者: 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム