ナノ粒子を用いた心筋組織幹細胞活性化療法の開発

使用纳米粒子开发心肌组织干细胞活化疗法

基本信息

批准号：
17659228
负责人：
佐田政隆
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

合成化合物、ONO-1301は組織幹細胞制御因子の発現を亢進させる。本研究では、この化合物を粒子に封入し、障害心筋に局所的に持続投与する技術を開発した。また、その有効性の分子機序について検討した。ONO-1301の徐放剤(ONO-1301MS)を作製し、マウスの心筋梗塞モデルの虚血心筋に直接注射した。心筋梗塞後7日目において、虚血部位の毛細血管密度の増加を認め、抗VEGF中和抗体の同時投与により、毛細血管密度の増加は抑制された。また、虚血部のHGFおよびVEGFのmRNAの発現の上昇を認めた。心筋梗塞後28日の生存率はコントロールに比較し、改善傾向にあった。心エコー図検査において、左室の拡大、収縮能の低下はONO-1301MSにより抑制された。組織学的検査では、残存心筋細胞の肥大、間質の線維化は抑制され、ONO-1301MSの局所投与により梗塞後心筋リモデリングは有意に抑制されたと考えられた。抗VEGF中和抗体の投与で、ONO-1301の効果が認められなくなったことから、ONO-1301による血管新生促進作用の少なくとも一部は、VEGFの発現促進によると考えられた。家畜用ブタ冠動脈回旋枝根部に、アメロイドコンストリクターを移植した。開胸手術による心外膜側からの直接投与;ONO1301-MS投与により、心機能は有意に改善し、NOGAシステムにより測定された虚血部位の壁運動・電位ともに改善していた。ONO-1301の虚血心筋でも血管新生促進作用の効果と作用機序が明らかとなった。今後、最低限の副作用で、最大の効果を得るため、剤型、投与経路、投与量、投与頻度などをさらに検討が必要であると考えられる。

一种合成化合物 ONO-1301 可增加组织干细胞调节因子的表达。在这项研究中，我们开发了一种技术，将这种化合物封装在颗粒中，并将其局部给药到受损的心肌。我们还研究了其有效性背后的分子机制。制备ONO-1301缓释版（ONO-1301MS），直接注射到小鼠心肌梗死模型的缺血心肌中。心肌梗塞7天后，观察到缺血区域的毛细血管密度增加，通过同时给予抗VEGF中和抗体，可以抑制毛细血管密度的增加。此外，在缺血区域观察到HGF和VEGF mRNA表达增加。与对照组相比，心肌梗塞后 28 天的生存率趋于提高。在超声心动图中，ONO-1301MS 抑制了左心室扩大和收缩力下降。组织学检查显示残余心肌细胞的肥大和间质纤维化受到抑制，并且认为ONO-1301MS的局部给药显着抑制了梗死后心肌重塑。由于在给予抗VEGF中和抗体后不再观察到ONO-1301的效果，因此认为ONO-1301的血管生成促进效果的至少一部分是由于VEGF表达的促进。 Ameroid 收缩器被移植到家猪回旋冠状动脉的根部。通过心脏直视手术直接从心外膜侧施用 ONO1301-MS 显着改善了心脏功能，并且使用 NOGA 系统测量的缺血部位的室壁运动和电位均得到改善。阐明了ONO-1301促进缺血心肌血管生成的作用及作用机制。未来，为了以最小的副作用获得最大的疗效，认为有必要进一步研究剂型、给药途径、剂量、给药频率等。