Studies on mechanism and therapeutic approach of atherosclerosis using genetically-modified mice and fresh cadavers

利用转基因小鼠和新鲜尸体研究动脉粥样硬化的机制和治疗方法

• 批准号: 22H03069
• 负责人: 佐田 政隆
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03069/
• 关键词: 慢性炎症; 生活習慣病; 自然免疫; 動脈硬化; インスリン抵抗性; 脂質異常症

生活習慣病によって変性した血管細胞から遊離されるcfDNAと、想定される受容体であるTLR9と細胞質内DNAセンサーSTING (stimulator of interferon genes)の関与を明らかにして、動脈硬化の新しい治療法の開発を検討した。(1) 動脈壁の慢性炎症における自己DNAとTLR9の病態生理的意義アポE欠損マウスにAngiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ)を投与することで、血漿中の1本鎖DNAなどのcfDNAが増加した。TLR9/ApoE 2重欠損マウスを確立し、AngⅡ投与下で誘導される動脈硬化病変を解析した。TLR9/ApoE 二重欠損マウスの動脈硬化およびプラーク内脂質量は、ApoE 欠損マウスに比べて有意に少なかった。また、TLR9/ApoE dKOマウスの腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。(2) 動脈壁の慢性炎症における自己DNAとSTINGの病態生理的意義マウスの高コレステロール血症モデルである西洋型食餌で飼育したApoE欠損マウスでは野生型マウスと比較して、大動脈内のマクロファージにおけるSTINGの発現、γH2AXやp53、一本鎖DNAといったDNA損傷マーカーの集積が認められた。また、STINGのアゴニストであるcGAMPの、大動脈での含有量が動脈硬化マウスで亢進していた。STING/ApoE 2重欠損マウスでは、ApoE欠損マウスと比較して、動脈硬化の進展と不安定化、炎症が減弱していた。また、STING/ApoE 2重欠損マウスでは腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。両群間で体重、血圧、脂質値に差を認めなかったことから、高コレステロール血症によりSTINGを介した慢性炎症が動脈硬化を促進していることが明らかになった。

我们认为，通过阐明由生活方式相关疾病退化的血管细胞释放的cfDNA、假定的受体TLR9和细胞质DNA传感器STING（干扰素基因的刺激剂）的参与，开发动脉硬化的新疗法。 (1)自身DNA和TLR9在动脉壁慢性炎症中的病理生理意义对apoE缺陷小鼠施用血管紧张素II(Ang II)增加血浆中的cfDNA，例如单链DNA。我们建立了 TLR9/ApoE 双缺陷小鼠并分析了 Ang II 给药诱导的动脉粥样硬化病变。 TLR9/ApoE双缺陷小鼠的动脉粥样硬化和斑块内脂质含量显着低于ApoE缺陷小鼠。此外，TLR9/ApoE dKO小鼠腹主动脉中MCP-1等炎症物质的表达和巨噬细胞的浸润减少。 (2)自身DNA和STING在动脉壁慢性炎症中的病理生理意义在西式饮食喂养的ApoE缺陷小鼠中，即小鼠高胆固醇血症模型中，与野生型小鼠相比，主动脉中巨噬细胞中STING和STING的表达观察到 γH2AX、p53 和单链 DNA 等 DNA 损伤标记物的积累。此外，动脉粥样硬化小鼠主动脉中cGAMP（STING 的激动剂）的含量增加。在 STING/ApoE 双缺陷小鼠中，与 ApoE 缺陷小鼠相比，动脉硬化和炎症的进展和不稳定程度有所减弱。此外，STING/ApoE双缺陷小鼠腹主动脉MCP-1等炎症物质的表达和巨噬细胞的浸润减少。两组之间的体重、血压或血脂水平没有差异，表明高胆固醇血症导致的 STING 介导的慢性炎症会促进动脉硬化。

项目成果

Effect of Novel Stratified Lipid Risk by “LDL-Window” and Flow-Mediated Dilation on the Prognosis of Coronary Artery Disease Using the FMD-J Study A Data

使用 FMD-J 研究 A 数据通过“LDL 窗口”和血流介导的扩张对冠状动脉疾病的预后进行新型分层脂质风险的影响

• DOI: 10.1253/circj.cj-21-1068
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Abe S;Haruyama Y;Kobashi G;Toyoda S;Inoue T;Tomiyama H;Ishizu T;Kohro T;Higashi Y;Takase B;Suzuki T;Ueda S;Yamazaki T;Furumoto T;Kario K;Koba S;Takemoto Y;Hano T;Sata M;Ishibashi Y;Node K;Maemura K;Ohya Y;Furukawa T;Ito H;Yamashin
• 通讯作者: Yamashin

NLRP3 Inflammasome Activation Through Heart-Brain Interaction Initiates Cardiac Inflammation and Hypertrophy During Pressure Overload

• DOI: 10.1161/circulationaha.122.060860
• 发表时间: 2023-01-24
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Higashikuni, Yasutomi;Liu, Wenhao;Sata, Masataka
• 通讯作者: Sata, Masataka

Association of Microluminal Structures Assessed by Optical Coherence Tomography With Local Inflammation in Adjacent Epicardial Adipose Tissue and Coronary Plaque Characteristics in Fresh Cadavers

• DOI: 10.1253/circj.cj-22-0299
• 发表时间: 2023-01-01
• 期刊: CIRCULATION JOURNAL
• 影响因子: 3.3
• 作者: Kawabata，Yutaka;Wakatsuki，Tetsuzo;Sata，Masataka
• 通讯作者: Sata，Masataka

Optimizing antihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus

• DOI: 10.1038/s41440-022-01150-5
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: Hypertension Research
• 影响因子: 5.4
• 作者: Wenhao Liu;Y. Higashikuni;M. Sata

Impact of Tweeting Summaries by the Japanese Circulation Society Official Account on Article Viewership ― Pilot Trial ―

日本流通协会官方账号发布推文摘要对文章浏览量的影响 ― 试点试验 ―

• DOI: 10.1253/circj.cj-21-0944
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Mizuno Atsushi;Kusunose Kenya;Kishi Takuya;Rewley Jeffrey;Matsumoto Chisa;Sahashi Yuki;Ishida Mari;Sanada Shoji;Fukuda Memori;Sugimoto Tadafumi;Hirano Miki;Yoneoka Daisuke;Sata Masataka;Anzai Toshihisa;Node Koichi
• 通讯作者: Node Koichi