病的血管リモデリングに関与する成体幹細胞の同定と分化様式の解明

参与病理性血管重塑的成体干细胞的鉴定及其分化模式的阐明

基本信息

批准号：
15039213
负责人：
佐田政隆
金额：
$ 3.2万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15039213/
关键词：
幹細胞動脈硬化分化平滑筋細胞内皮細胞動員増殖因子血管

项目摘要

動脈硬化などの血管病は傷害に対する修復機構を契機として局所の細胞増殖によって生じると考えられている。成体にも様々な臓器への分化能を有する幹細胞が存在することが近年明らかになった。血管病の発症と進展における血中前駆細胞の関与を検討した。(1)マウス異所性心臓移植モデルにおいて、グラフト動脈硬化病変の大部分はレシピエント由来細胞で構成されていた。(2)骨髄置換マウスの大腿動脈に機械的傷害を加えた。再生内皮、新生内膜、中膜の一部が骨髄由来細胞で構成されていた。(3)高脂血症マウスに骨髄移植を施行したところ、粥腫平滑筋細胞の半数は骨髄由来細胞であった。高度進行した動脈硬化病変においても骨髄由来細胞が病変部に集積しており、平滑筋様、内皮様細胞に分化していた。(4)31〜48週齢のApo E欠損マウスの進行した動脈硬化病変において内皮細胞と平滑筋細胞のアポトーシスが高頻度に認められた。GFPマウスの骨髄を移植したのち、80〜83週齢において粥腫ならびに外膜にGFP陽性細胞が集積していた。これらの骨髄由来細胞の一部は平滑筋細胞もしくは内皮細胞のマーカーを発現していた。骨髄由来内皮様細胞は管腔側内皮のみならずプラーク内および外膜の新生血管にも認められた。粥腫内石灰化部位において骨髄由来細胞が骨芽細胞関連蛋白を発現していた。(5)マウス、ラビット、ヒトの末梢血単核球をPDGF-BBと塩基性FGF中で培養することで、αアクチン陽性細胞を分化させることができた。スタチンは平滑筋様細胞への分化を抑制した。高脂血症、加齢などによって血中の平滑筋前駆細胞数は増加した。以上より、骨髄細胞などから前駆細胞が血中に動員され、血管修復と病変形成へ貢献すると考えられる。血中の血管前駆細胞は、動脈硬化の診断、治療における新しい標的になると期待される。

动脉硬化等血管疾病被认为是由损伤修复机制触发的局部细胞增殖引起的。最近人们已经清楚，即使在成人体内，干细胞也具有分化成各种器官的能力。我们研究了血液祖细胞在血管疾病的发生和进展中的参与。 (1)在小鼠异位心脏移植模型中，移植的动脉粥样硬化病变大部分由受体来源的细胞组成。 (2)对骨髓替代小鼠的股动脉进行机械损伤。部分再生的内皮、新内膜和中膜由骨髓来源的细胞组成。 (3)对高脂血症小鼠进行骨髓移植时，动脉粥样硬化平滑肌细胞中有一半是骨髓来源的细胞。即使在高度晚期的动脉硬化病变中，骨髓来源的细胞也会在病变处积聚并分化为平滑肌样和内皮样细胞。 (4)在31至48周龄Apo E缺陷小鼠的晚期动脉粥样硬化病变中经常观察到内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡。对 GFP 小鼠进行骨髓移植后，在 80 至 83 周龄时发现 GFP 阳性细胞在动脉粥样硬化和外膜中积聚。其中一些骨髓来源的细胞表达平滑肌细胞或内皮细胞的标记物。骨髓源性内皮样细胞不仅在管腔内皮中观察到，而且在斑块内和外膜内的新血管形成中也观察到。骨髓来源的细胞在斑块内的钙化区域表达成骨细胞相关蛋白。 (5)通过在PDGF-BB和碱性FGF中培养小鼠、兔和人外周血单核细胞，可以分化α-肌动蛋白阳性细胞。他汀类药物抑制分化为平滑肌样细胞。由于高脂血症和衰老，血液中平滑肌祖细胞的数量增加。由此认为，祖细胞从骨髓细胞等动员到血液中，有助于血管修复和病变形成。血液中的血管祖细胞有望成为动脉硬化诊断和治疗的新靶点。