アミロイド線維の凝集が関与するフォールディング病への有機化学からのアプローチ

涉及淀粉样原纤维聚集的折叠疾病的有机化学方法

基本信息

批准号：
17659031
负责人：
田中正一
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アミロイド凝集体阻害剤の研究を、1.モデリングによるβ-シート構造形成阻害能を有するペプチドの設計 2.阻害ペプチドの液相法あるいは固相法での合成で進めた。特に、昨年度に論文に報告されたHammer教授らによる類似のジ置換アミノ酸を用いたアミロイド線維化阻害人工ペプチドの例をもとにして、環状のジ置換アミノ酸を導入したペプチドの設計と合成を試みた。以下、2つの項目について記載する。1.モデリングによるβ-シート構造形成阻害能を有するペプチドの設計:配座自由度の制限されたキラル環状ジ置換アミノ酸をβ-シート構造阻害能を有するペプチドの設計に利用した。特に、環状ジ置換アミノ酸としてSS体とRR体の両方を導入することによりプラナー構造をとり、アミロイド線維化阻害人工ペプチドとなると考えモデリングにて2次構造の予測を行った。そして、環状ジ置換アミノ酸の両鏡像体の大量合成を行った。2.ペプチドの液相法あるいは固相法での合成:アミロイド凝集体の形成阻害活性を有すると予想された環状ジ置換アミノ酸含有ペプチドの合成を固相法にて検討した。しかし、モデルペプチドの合成には成功したが、項目1で設計したアミロイド線維化阻害ジ置換アミノ酸含有ペプチドの固相法合成にはまだ成功していない。合成の問題点を詳細に調査し、ペプチドカップリング条件の改良を行う必要があると考えられる。この研究課題により共同研究体制の構築を行い、阻害剤合成とそのアミロイド凝集体形成阻害活性評価の連携ができるようになったので、これらの研究成果を発展させれば阻害剤創出へとつながるものと考える。

淀粉样蛋白聚集抑制剂的研究通过以下方式进行：1.通过建模设计具有抑制β-折叠结构形成能力的肽；2.利用液相或固相方法合成抑制肽。特别是，基于Hammer教授等人去年在一篇论文中报道的使用类似的二取代氨基酸抑制淀粉样纤维颤动的人工肽的例子，我们尝试设计和合成引入环状二取代氨基酸的肽。下面描述两个项目。 1.通过建模设计能够抑制β-折叠结构形成的肽：使用具有有限构象自由度的手性环状二取代氨基酸来设计能够抑制β-折叠结构形成的肽。特别是，我们假设通过引入 SS 和 RR 形式作为环状二取代氨基酸，它将呈现平面结构并成为抑制淀粉样纤维颤动的人工肽，并且我们使用建模来预测其二级结构。然后，我们对环状二取代氨基酸的两种对映体进行了大规模合成。 2.采用液相或固相方法合成肽：采用固相方法研究了含有环状二取代氨基酸的肽的合成，该肽预计具有抑制淀粉样蛋白聚集体形成的活性。然而，尽管我们成功合成了模型肽，但我们尚未成功固相合成第1项中设计的抑制淀粉样纤维颤动的含二取代氨基酸的肽。认为有必要详细研究合成中的问题并改进肽偶联条件。通过这个研究项目，我们建立了一个联合研究体系，并能够在抑制剂的合成及其抑制淀粉样蛋白聚集体形成的活性评估方面进行合作。如果我们开发这些研究成果，将导致抑制剂的创建我想是的。