代謝的安定化を指向した新規抗ウイルス性炭素環ヌクレオシドの医薬分子設計

旨在稳定代谢的新型抗病毒碳环核苷药物分子设计

基本信息

批准号：
08772142
负责人：
田中正一
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

7位置換ノルボルナジエンより位置選択的なオゾン分解反応を利用することにより、立体選択的にメソジアセテート化合物を合成した。メソのジアセテートに対して酵素(Rhizopus delemar lipase,RDL)による加水分解反応を検討したところ、高光学純度でキラルなモノアルコール体を合成できることが判明した。本手法は、光学活性なシクロペンタン誘導体合成においても非常に優れた方法であることが、天然物クルクマノリドAの合成により明かとなった。合成したキラルモノアルコール体より、まず、抗HIV活性を有するヌクレオシド(-)-BCAと(-)-カルボビア-の合成に成功した。さらに、新規抗ウイルス性誘導体の創製を目指して、光学活性なシクロペンタンより比較的合成が容易と考えられた炭素環ホモヌクレオシドの合成を検討した。ホモヌクレオシドの合成は、置換基としてフェニル基とブチル基を有するものについて成功した。次に、代謝的安定化が期待される炭素環ヌクレオシドの合成を行った。すなわち、アルコールの酸化を行った後、クルチウス転移反応により一炭素減炭を行いアミン体として、その後、塩基部分の構築を行う方法を検討した。しかし、6位に存在する嵩高い置換基のため反応性が悪く塩基部分の構築が困難であり単離した収率は数パーセントであった。活性試験を行うために十分なサンプル量を得るためには、今後、収率の向上を計る必要があると思われる。現在、十分な量のサンプルの確保とX線結晶解析を行うために必要な単結晶を作成することを検討している。

使用臭氧分解反应立体选择性合成内消旋二乙酸酯化合物，该反应比 7 位取代的降冰片二烯更具区域选择性。当我们使用酶（Rhizopus delemar 脂肪酶，RDL）研究内消旋二乙酸酯的水解反应时，我们发现可以合成具有高光学纯度的手性一元醇。天然产物姜黄内酯A的合成表明，该方法也是合成光学活性环戊烷衍生物的优良方法。从合成的手性一元醇中，我们成功合成了具有抗HIV活性的核苷(-)-BCA和(-)-carbobia-。此外，为了创造新的抗病毒衍生物，我们研究了碳环同核苷的合成，人们认为碳环同核苷比光学活性环戊烷相对更容易合成。成功合成了以苯基和丁基为取代基的同核苷。接下来，我们合成了预计具有代谢稳定特性的碳环核苷。即，我们研究了一种方法，其中氧化醇后，利用库尔蒂斯重排反应进行一碳还原以产生胺化合物，然后构建碱基部分。但由于6位取代基体积大，反应活性差，碱基构建困难，分离收率仅为百分之几。为了获得足够量的样品用于活性测试，未来需要提高产量。目前，我们正在考虑确保足够数量的样品并制造进行 X 射线晶体分析所需的单晶。