生体防御のフロントライン:異物排出機能の破綻と病態

生物防御前线：异物排泄功能失效及病理状况

基本信息

批准号：
15659080
负责人：
和田守正
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

外界に接している臓器で異物の進入を先ず阻むという「フロントラインの生体防御機能」としての異物排出蛋白質の役割を明らかにするために、動物モデルを用いて、異物排出蛋白質の機能欠損と分子病態との因果関係を証明する事を試みた。【1】P-gp/MDR1の欠損マウスを用いて分子病態解析と発がん感受性解析を計画した。腫瘍形成の検出感度を上げ、自然発がんの感受性を定量的に評価するために、家族性大腸ポリポーシスの責任遺伝子Apcの欠損アリルを導入し、MDR1・Apc遺伝子二重欠損マウスを作製した。以下、二重欠損マウスはP-gp/MDR1欠損マウスと、Apc遺伝子単独欠損マウスは野生型マウスと略記する。【2】P-gp/MDR1欠損マウスの小腸および大腸においては、DNA損傷の指標である8-oxo-dGが濃染されたが、野生型マウスでは染色される例はなかった。【3】P-gp/MDR1欠損マウスの腸管腫瘍形成は、野生型マウスに比べ腫瘍数・平均腫瘍径共に有意に低下していた。また、腫瘍径で3mm以上の腫瘍が認められた個体数もP-gp/MDR1欠損マウス群において有意に低かった。すなわち、「P-gp/MDR1は異物の排除により生体を防御しているが、一方では、発がんに促進的に関与する」ことが明らかになった。本研究結果は、今後、他の異物排出蛋白質群へと解析を拡大するための理論的根拠を与えるとともに、ヒト病態解析と疾患感受性予測へと拡大、発展させるための基盤を提示するものである。

为了阐明异物排泄蛋白作为首先阻止异物进入与外界接触的器官的“前线生物防御功能”的作用，我们利用动物模型研究了异物排泄蛋白的功能缺陷和分子。我们试图证明异物排泄蛋白与疾病状态的因果关系。 [1] 我们计划使用 P-gp/MDR1 缺陷小鼠进行分子病理学分析和癌症易感性分析。为了提高肿瘤形成的检测灵敏度并定量评估对自发癌变的易感性，我们引入了家族性息肉病基因Apc的缺失等位基因，并创建了MDR1和Apc基因双缺失的小鼠。以下，将双缺陷型小鼠简称为P-gp/MDR1缺陷型小鼠，将单Apc基因缺陷型小鼠简称为野生型小鼠。 [2] 在 P-gp/MDR1 缺陷小鼠的小肠和大肠中，DNA 损伤指标 8-oxo-dG 被强烈染色，但在野生型小鼠中没有染色。 [3]与野生型小鼠相比，P-gp/MDR1缺陷型小鼠的肠道肿瘤形成在肿瘤数量和平均肿瘤直径上均显着减少。此外，在 P-gp/MDR1 缺陷小鼠组中，肿瘤直径大于 3 毫米的个体数量显着较低。换句话说，“P-gp/MDR1通过消除异物来保护身体，但另一方面，它也参与促进癌的发生”。本研究结果为今后将分析扩展到其他外源性排泄蛋白群提供了理论基础，并为拓展和发展人类病理分析和疾病易感性预测提供了基础。