解毒・排出系の遺伝子多型に基づく薬剤応答、副作用の予測

基于解毒/排泄系统基因多态性预测药物反应和副作用

• 批准号: 13204069
• 负责人: 和田 守正
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204069/
• 关键词: 薬効; 副作用; テーラーメード治療; ABCトランスポーター; MRP2; 遺伝子多型; 発現レベル; 基質スクリーニング; 薬効; 副作用; テーラーメード治療; ABCトランスポーター; MRP2; 遺伝子多型; 発現レベル; 基質スクリーニング

薬効、副作用の遺伝的背景を把握して、遺伝子多型に基づく、個々人に最適化されたテーラーメード治療の実現が期待されるが、ようやく始まったばかりである。薬剤の解毒酵素系の遺伝子多型が薬剤への応答性に重大な影響を持つと考えられているが、解毒抱合体の生体外への排出機構も薬剤の体内動態に関与することが明らかにされはじめた。このような背景から本研究は、薬剤の排出機構を担うABCトランスポーター遺伝子群を対象として、遺伝子多型に基づいた薬効、副作用の予測系の構築を目指す。今年度は以下の成果を挙げた。【1】MRP2遺伝子につき、35個のエキソンと周辺イントロンおよびプロモーター4kbにつき遺伝子多型の収集を完了した。その結果、それぞれの領域に5ヶ所、6ヶ所および10ヶ所の多型を同定した。【2】喘息患者に対するロイコトリエン阻害剤、および小児白血病患者に対する抗がん剤の薬効、副作用データおよび末梢血検体の収集を、患者の同意を得て進行中。【3】ABCトランスポーターの基質薬剤データベースを作成するために、MDR1、MRP1、MRP2およびMRP3遺伝子の導入細胞を用いて、蛍光モデル基質の輸送に対する阻害活性を指標にする基質スクリーニング系構築の予備実験を終了した。【4】遺伝子多型とともにエピジェネティックな機構が異物排出ポンプ発現量の個人差に関与していることが示唆された。今回同定された多型のうちSNPデータベースに登録されているものはエキソン1の多型のみであった。また、データベースに登録されているエキソン30の多型は同定されなかった。人種差も考慮に入れて、やはり独自に検討する必要があると考えている。また、現在肝および大腸癌患者の非癌部検体を用いて、同定された多型とMRP2の発現レベルとの相関解析を行っており、プロモーターの多型と発現レベルが相関する結果を得ている。

希望通过了解药物功效和副作用的遗传背景，可以实现针对基于遗传多态性的个体进行优化的量身定制的治疗方法，但它才刚刚开始。人们认为，药物排毒酶系统中的遗传多态性对对药物的反应有显着影响，但已经开始揭示出排毒结合物中体内排泄的机制也参与了药物的体内生物学行为。在这种背景下，这项研究旨在建立一个基于遗传多态性的药物疗效和副作用的预测系统，以ABC转运蛋白基因组为目标，该基因构成了药物排泄机理的原因。今年，我们获得了以下结果：[1] MRP2基因完成了35个外显子和周围内含子和启动子4KB的基因多态性的收集。结果，在每个区域都确定了五个，六个和十个多态性。 [2]目前未经患者同意，目前正在进行药物疗效，副作用数据和白细胞抑制剂的外周血标本和小儿白血病患者的抗癌药物的外周血标本。 [3]为了为ABC转运蛋白创建底物药物数据库，我们完成了一个初步实验，使用用MDR1，MRP1，MRP2和MRP3基因转染的细胞构建底物筛选系统，该细胞利用抑制荧光模型底物作为指示器的抑制活性。 [4]有人提出表观遗传机制以及基因多态性涉及异源物质外排泵表达水平的个体差异。在本研究中确定的多态性中，仅在SNP数据库中注册的外显子1多态性。此外，在数据库中没有注册的外显子30的多态性。我认为有必要考虑种族差异。此外，我们现在使用肝癌和结肠癌患者的非癌标本在鉴定的多态性和MRP2的表达水平之间进行了相关分析，并获得了启动子和表达水平的多态性之间的相关性。