解毒・排出系の遺伝子多型に基づく薬剤応答、副作用の予測

基于解毒/排泄系统基因多态性预测药物反应和副作用

基本信息

批准号：
13204069
负责人：
和田守正
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

薬効、副作用の遺伝的背景を把握して、遺伝子多型に基づく、個々人に最適化されたテーラーメード治療の実現が期待されるが、ようやく始まったばかりである。薬剤の解毒酵素系の遺伝子多型が薬剤への応答性に重大な影響を持つと考えられているが、解毒抱合体の生体外への排出機構も薬剤の体内動態に関与することが明らかにされはじめた。このような背景から本研究は、薬剤の排出機構を担うABCトランスポーター遺伝子群を対象として、遺伝子多型に基づいた薬効、副作用の予測系の構築を目指す。今年度は以下の成果を挙げた。【1】MRP2遺伝子につき、35個のエキソンと周辺イントロンおよびプロモーター4kbにつき遺伝子多型の収集を完了した。その結果、それぞれの領域に5ヶ所、6ヶ所および10ヶ所の多型を同定した。【2】喘息患者に対するロイコトリエン阻害剤、および小児白血病患者に対する抗がん剤の薬効、副作用データおよび末梢血検体の収集を、患者の同意を得て進行中。【3】ABCトランスポーターの基質薬剤データベースを作成するために、MDR1、MRP1、MRP2およびMRP3遺伝子の導入細胞を用いて、蛍光モデル基質の輸送に対する阻害活性を指標にする基質スクリーニング系構築の予備実験を終了した。【4】遺伝子多型とともにエピジェネティックな機構が異物排出ポンプ発現量の個人差に関与していることが示唆された。今回同定された多型のうちSNPデータベースに登録されているものはエキソン1の多型のみであった。また、データベースに登録されているエキソン30の多型は同定されなかった。人種差も考慮に入れて、やはり独自に検討する必要があると考えている。また、現在肝および大腸癌患者の非癌部検体を用いて、同定された多型とMRP2の発現レベルとの相関解析を行っており、プロモーターの多型と発現レベルが相関する結果を得ている。

希望通过了解药物疗效和副作用的遗传背景，我们将能够实现基于基因多态性针对每个个体优化的定制治疗，但这才刚刚开始。药物解毒酶系统中的遗传多态性被认为对药物反应性具有显着影响，但已经清楚的是，解毒结合物从体内排泄的机制也在药物药代动力学中发挥着作用。在此背景下，本研究旨在针对负责药物排泄机制的ABC转运蛋白基因组，构建基于基因多态性的药物疗效和副作用预测系统。今年，我们取得了以下成果。 [1] 对于MRP2基因，我们已经完成了35个外显子、周围内含子和4 kb启动子的遗传多态性收集。结果，在每个区域中鉴定出5、6和10个多态性。 [2] 经患者同意，我们目前正在收集用于哮喘患者的白三烯抑制剂和用于儿童白血病患者的抗癌药物的疗效和副作用数据以及外周血样本。 [3] 为了建立ABC转运蛋白的底物药物数据库，利用转染MDR1、MRP1、MRP2和MRP3基因的细胞，利用对荧光模型底物转运的抑制活性，构建了底物筛选系统。作为一个指标已经结束。 [4]有人认为，表观遗传机制以及遗传多态性与异物流出泵表达水平的个体差异有关。此次鉴定的多态性中，只有外显子1的多态性被登记在SNP数据库中。此外，未发现数据库中注册的外显子 30 存在多态性。我认为有必要独立考虑这个问题，考虑到种族差异。此外，我们目前正在使用来自肝癌和结直肠癌患者的非癌组织样本对所鉴定的多态性和MRP2的表达水平进行相关性分析，并且我们获得了显示启动子多态性和表达水平之间相关性的结果。是。