薬物相互作用による血液脳関門輸送系・排出ポンプ機能修飾と薬物中枢移行変動

由于药物相互作用和药物中枢转运的变化而改变血脑屏障转运系统和外排泵功能

基本信息

批准号：
10877388
负责人：
辻彰
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

P-糖蛋白質(以下P-gp)に代表される異物排出型トランスポーターが血液脳関門として働いていることが明らかになってきた。P-gpを介した薬物間相互阻害は脳内薬物濃度を上昇させ中枢副作用に結びつく可能性が高い。本研究ではP-gpならびにその他同様な機能を有する脳外排出型トランスポーターの機能解析ならびに薬物動態的重要性の評価を目的として、以下に示す結果を得た。1. 血液脳関門P-gpの薬物動態的重要性について、本蛋白機能を欠損する遺伝子欠損マウス(以下ノックアウトマウス)において脳中濃度/血漿濃度比Kpが正常マウスに比して有意に大きな値を示した薬物は、azasetron,carebastine,chlorpromazine,cyclosporin A,digoxin,daunomycin,ebastine,glepafloxaxin,podophyllotoxxin,quinidine,vinblastine,taxolであった。これらの薬物の脳移行はP-糖蛋白質の排出輸送により制限されていることが分かった。2. Digoxinの脳を含めた組織移行性と体内からの消失を、正常マウスおよびノックアウトマウス間で比較し、その時間推移を生理学的薬物速度論モデルで解析することに成功した。その結果、脳以外に心臓および筋肉組織においてdigoxinの移行がP-糖蛋白質発現欠損により影響を受けることが分かった。また、digoxinの脳移行がcyclosporin Aなどの併用によってノックアウトマウスの脳レベルにまで増大することが確認できた。3. 妊娠ラットにおけるP-Phenylbenzoic acidの体内動態を生理学的薬物速度論モデルで解析した。母体に比して胎児の脳への移行が増大していることから、血液脳関門透過にモノカルボン酸トランスポーターの関与が示唆された。

很明显，外国进行的转运蛋白，例如P-糖蛋白（以下称为P-gp），充当血脑屏障。 P-gp介导的药物之间的相互抑制可能会增加脑部药物浓度并导致中心副作用。在这项研究中，获得以下结果，目的是分析具有相似功能的P-gp和其他排泄型转运蛋白的功能分析并评估药代动力学的重要性。 1. Regarding the pharmacokinetic importance of blood-brain barrier P-gp, drugs with a significantly higher brain concentration/plasma concentration ratio Kp in gene-deficient mice (hereafter knockout mice) that lacked this protein function were azasetron, carebastine, chlorpromazine, cyclosporin A, digoxin, dauunomycin, ebastine, glepafloxaxin, podophyllotoxxin，quinidine，vinblastine和紫杉醇。发现这些药物的大脑转移受到P-糖蛋白的排泄转运的限制。 2。我们比较了包括大脑在内的组织迁移特性及其在正常小鼠和基因敲除小鼠之间从体内消失，并通过生理药代动力学模型成功地分析了时间进展。结果，发现除大脑以外的心脏和肌肉组织中高辛的过渡受P-糖蛋白表达缺乏的影响。还证实，与环孢菌素A和其他此类情况结合使用时，地高辛的大脑迁移增加到敲除小鼠的大脑水平。 3。使用生理药代动力学模型分析了怀孕大鼠中p-苯基苯甲酸的术中药代动力学。与母亲相比，胎儿向大脑的转变增加表明单羧酸转运蛋白参与血脑屏障渗透。