薬物相互作用による血液脳関門輸送系・排出ポンプ機能修飾と薬物中枢移行変動

由于药物相互作用和药物中枢转运的变化而改变血脑屏障转运系统和外排泵功能

基本信息

批准号：
10877388
负责人：
辻彰
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

P-糖蛋白質(以下P-gp)に代表される異物排出型トランスポーターが血液脳関門として働いていることが明らかになってきた。P-gpを介した薬物間相互阻害は脳内薬物濃度を上昇させ中枢副作用に結びつく可能性が高い。本研究ではP-gpならびにその他同様な機能を有する脳外排出型トランスポーターの機能解析ならびに薬物動態的重要性の評価を目的として、以下に示す結果を得た。1. 血液脳関門P-gpの薬物動態的重要性について、本蛋白機能を欠損する遺伝子欠損マウス(以下ノックアウトマウス)において脳中濃度/血漿濃度比Kpが正常マウスに比して有意に大きな値を示した薬物は、azasetron,carebastine,chlorpromazine,cyclosporin A,digoxin,daunomycin,ebastine,glepafloxaxin,podophyllotoxxin,quinidine,vinblastine,taxolであった。これらの薬物の脳移行はP-糖蛋白質の排出輸送により制限されていることが分かった。2. Digoxinの脳を含めた組織移行性と体内からの消失を、正常マウスおよびノックアウトマウス間で比較し、その時間推移を生理学的薬物速度論モデルで解析することに成功した。その結果、脳以外に心臓および筋肉組織においてdigoxinの移行がP-糖蛋白質発現欠損により影響を受けることが分かった。また、digoxinの脳移行がcyclosporin Aなどの併用によってノックアウトマウスの脳レベルにまで増大することが確認できた。3. 妊娠ラットにおけるP-Phenylbenzoic acidの体内動態を生理学的薬物速度論モデルで解析した。母体に比して胎児の脳への移行が増大していることから、血液脳関門透過にモノカルボン酸トランスポーターの関与が示唆された。

以P-糖蛋白(以下称为P-gp)为代表的异物排泄转运蛋白作为血脑屏障的功能已明确。药物之间通过 P-gp 的相互抑制可能会增加大脑中的药物浓度并导致中枢副作用。在本研究中，我们旨在分析P-gp和其他具有相似功能的脑外外排转运蛋白的功能并评估其药代动力学重要性，并获得如下结果。 1.关于血脑屏障P-gp的药代动力学重要性，缺乏该蛋白功能的基因缺陷小鼠（以下简称基因敲除小鼠）的脑浓度/血浆浓度比Kp明显大于正常小鼠中的药物。显示这是阿扎司琼、卡巴斯汀、氯丙嗪、环孢菌素A、地高辛、道诺霉素、依巴斯汀、格列沙星、鬼臼毒素、奎尼丁、长春花碱和紫杉醇。研究发现这些药物的脑转运受到P-糖蛋白外排转运的限制。 2. 我们成功地比较了正常小鼠和基因敲除小鼠之间地高辛在包括大脑在内的组织中的分布及其从体内的消失，并使用生理药代动力学模型分析了时间过程。结果，我们发现除了大脑之外，地高辛在心脏和肌肉组织中的易位也受到 P-糖蛋白表达缺陷的影响。此外，还证实与环孢素A等药物联合使用时，地高辛的脑转移增加至基因敲除小鼠的脑水平。 3.采用生理药代动力学模型分析对苯基苯甲酸在妊娠大鼠体内的药代动力学。与母体相比，胎儿大脑的转移增加表明单羧酸转运蛋白参与血脑屏障穿透。