ゼノバイオティックスの取り込みと排出輸送がシンクロナイズした生体防御機構

外源物质摄取和排泄运输同步的生物防御机制

基本信息

批准号：
13022226
负责人：
辻彰
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、オリゴペプチド、有機アニオンおよび有機カチオン系薬物を輸送する一次性(ABC)トランスポーターおよび二次性のトランスポーターが、生体外異物(ゼノバイオティックス)の細胞内取り込みおよび排出に関わるシンクロナイズした生体防御のシステムの一つとして機能しているかを明らかにすることを目的とした。グレパフロキサシンは経口投与後の吸収率が良好なニューキノロン抗菌薬である。本薬物は胆汁クリアランスが高い特徴を持ち、遺伝子欠損ラットEHBRを用いた検討からMRP2の基質であると考えられている。そこで、HEBRを用いて消化管吸収過程に関わる分子メカニズムを解析した。小腸組織をUssing型チャンバーに装着し、グレパフロキサシンの経組織輸送を測定したところ、正常ラットにおいては分泌方向の輸送が吸収方向の2倍高かったが、EHBRにおいて分泌輸送は顕著に低下していた。正常ラットでみられた分泌輸送はMRP2阻害剤およびABCトランスポーターMDR1の阻害剤に感受性であった。肝臓においてMRP2はグレパフロキサシンの抱合代謝物の胆汁排泄に働くことが明らかにされている。また、昨年度の我々の研究により、グレパフロキサシンは小腸上皮細胞刷子縁膜に発現するMDR1によっても排泄されることが明らかにされている。これら2つの分泌型トランスポーターの基質となる一方で、前述のように本薬物は優れた消化管吸収性を示すことから、吸収方向にも何らかの非常に強力なトランスポーターが関与する可能性が強く示唆される。以上のことから、グレパフロキサシンの消化管吸収過程には、細胞取り込みに働く未同定のトランスポーター、グレパフロキサシンの細胞への侵入に対して防御的に働くMDR1、さらにおそらく細胞に取り込み後に未変化体および代謝物の分泌輸送に関与するMRP2がシンクロナイズして働いているものと考えられた。

本研究旨在证明转运寡肽、有机阴离子和有机阳离子的初级（ABC）转运蛋白和次级转运蛋白参与外源物质的细胞摄取和排泄。本研究的目的是阐明其是否作为其中一种发挥作用。生物防御系统。格帕沙星是一种新型喹诺酮类抗生素，口服吸收率良好。该药物的特点是胆汁清除率高，根据使用基因缺陷大鼠 EHBR 的研究，该药物被认为是 MRP2 的底物。因此，我们利用HEBR来分析胃肠道吸收过程中涉及的分子机制。当将小肠组织安装在尤斯型室中并测量格帕沙星的跨组织转运时，在正常大鼠中，分泌转运是吸收方向的两倍，但在EHBR中，分泌转运显着减少。在正常大鼠中观察到的分泌转运对 MRP2 抑制剂和 ABC 转运蛋白 MDR1 抑制剂敏感。在肝脏中，MRP2 已被证明在格帕沙星结合代谢物的胆汁排泄中发挥作用。此外，我们去年的研究表明，格帕沙星也由MDR1分泌，MDR1在小肠上皮细胞的刷状缘膜中表达。如上所述，虽然它是这两种分泌性转运蛋白的底物，但该药物显示出良好的胃肠道吸收，因此很可能某些非常强的转运蛋白也参与了所建议的吸收方向。综上所述，格帕沙星的胃肠道吸收过程涉及一种作用于细胞摄取的不明转运蛋白，即起到保护格帕沙星不进入细胞的作用的MDR1，以及可能参与细胞摄取的MRP2。未改变的药物和代谢物的分泌运输同步进行。