ゼノバイオティックス取り込み・排出輸送と化学変換がシンクロナイズした生体防御機構

与外源物质吸收/排出运输和化学转化同步的生物防御机制

基本信息

批准号：
11167237
负责人：
辻彰
金额：
$ 2.82万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者等がこれまでにクローニングしたOCTN2は、全身性カルニチン欠損症の原因遺伝子である。本年度我々はマウスよりOCTN2のホモログとして、OCTN1およびOCTN3のクローニングを行い、生理的物質の維持とゼノバイオティクスの排除への関与について検討を行った。OCTN1、OCTN2、OCTN3はいずれも腎臓に共通して発現が認められたが、OCTN3は精巣でもっとも高い発現を示した。各遺伝子産物について、カルニチンおよび有機カチオン性ゼノバイオティクス(TEA)の取り込み活性を測定した結果、OCTN1およびOCTN2はNa^+依存的に、OCTN3はNa^+非依存的にカルニチンを輸送された。またOCTN1およびOCTN2はTEAを輸送したのに対し、OCTN3は輸送しなかった。よって遺伝子の存在がマウスのみに確認されているOCTN3は、カルニチンに対して特異性が高い特徴的なトランスポーターであることが明らかとなった。OCTN3のカルニチン輸送はNa^+非依存的でその発現が精巣に特に強く認められることから、生理的には精巣での役割が主であると考えられた。OCTN1のカルニチン輸送活性はOCTN2、OCTN3と比べ非常に低いことから、OCTN1が有機カチオントランスポーターとして重要な役割を持つと考えられた。OCTN2はカルニチンおよびTEAのいずれも効率的に輸送するが、腎尿細管における輸送の方向性は、カルニチンがNa^+依存的に再吸収方向に輸送されるのに対して、TEAは分泌方向の輸送となる。すなわち、OCTN2は生体に必要なカルニチンの再吸収と生体異物である有機カチオンの分泌に働く多機能性トランスポーターであることが示された。これらの結果は、OCTN2によるカルニチンのinfluxとTEAのeffluxがシンクロナイズしていることを示すものであり、OCTN2が生理的物質の維持とゼノバイオティクスの排除とがシンクロナイズした生体防御機構の一部として機能している可能性が考えられた。

OCTN2是主要研究者和其他人迄今为止克隆的系统性肉碱缺乏症的致病基因。今年，我们从小鼠体内克隆了 OCTN1 和 OCTN3 作为 OCTN2 的同源物，并研究了它们在维持生理物质和消除异生物质中的作用。 OCTN1、OCTN2和OCTN3在肾脏中普遍表达，但OCTN3在睾丸中表达最高。测量了每种基因产物的肉碱和有机阳离子异生物质（TEA）的摄取活性，结果，OCTN1和OCTN2以Na^+依赖性方式转运肉碱，OCTN3以Na^+非依赖性方式转运肉碱。此外，OCTN1 和 OCTN2 转运 TEA，而 OCTN3 则不转运。因此，仅在小鼠中证实其基因存在的OCTN3是一种对肉毒碱具有高度特异性的独特转运蛋白。 OCTN3 的肉毒碱转运不依赖于 Na^+，并且其表达在睾丸中尤其强烈，表明其生理作用主要在睾丸中。 OCTN1的肉毒碱转运活性远低于OCTN2和OCTN3，表明OCTN1作为有机阳离子转运蛋白发挥着重要作用。 OCTN2有效地转运肉碱和TEA，但肾小管中的转运方向是肉碱以Na^+依赖性方式沿重吸收方向转运，而TEA则沿分泌方向转运。换句话说，OCTN2被证明是一种多功能转运蛋白，其功能在于重吸收生物体必需的肉碱，以及分泌有机阳离子（异生素）。这些结果表明，OCTN2 的肉碱流入和 TEA 流出是同步的，并且 OCTN2 作为同步维持生理物质和消除异生物质的生物防御机制的一部分，我认为它可能起作用。