解毒・排出系の遺伝子多型に基づく薬剤応答、副作用の予測

基于解毒/排泄系统基因多态性预测药物反应和副作用

基本信息

批准号：
12204087
负责人：
和田守正
金额：
--
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

薬効、副作用の遺伝的背景を把握して、遺伝子多型に基ずく、個々人に最適化されたテーラーメード治療の実現が期待されるが、ようやく始まったばかりである。一方、薬剤の解毒酵素系の遺伝子多型が薬剤への応答性と副作用に重大な影響を持つと考えられている。しかしながら、解毒抱合体の生体外への排出機構が薬剤の体内動態にさらに大きく関与することが明らかにされはじめ、この機構を解毒の第三相反応とする概念が定着しつつある。我々は、ヒトcMOAT/MRP2遺伝子を単離し、遺伝性疾患のDubin-Johnson症候群の責任遺伝子であることを遺伝学的に証明することによって、cMOAT/MRP2蛋白質が第三相解毒系異物排出ポンプの実体であることを明らかにした。一方、ESTデータベースによれば、さらに70の機能未知のABCトランスポーター遺伝子が存在する。このような背景から本研究は、ゲノムワイドの遺伝子多型アプローチを補足、検証するために、第三相解毒系を担うABCトランスポーター遺伝子群をモデル系として、遺伝子多型に基ずいた薬効、副作用の予測系の構築を目指す。平成12年度には、【1】喘息患者に対するロイコトリエン阻害剤、および小児白血病患者に対する抗がん剤の薬効、副作用データおよび末梢血検体の収集を、患者の同意を得て開始し、【2】ABCトランスポーターの基質薬剤データベースを作成するために、MDR1、MRP1、MRP2およびMRP3遺伝子の導入細胞を用いて、蛍光モデル基質の輸送に対する阻害活性を指標にする基質スクリーニング系構築の予備実験を終了した。

希望可以根据遗传多态性实施量身定制的治疗方法，并对个体进行优化，并了解药物疗效和副作用的遗传背景，但它才刚刚开始。另一方面，人们认为药物排毒酶系统中的遗传多态性对药物反应性和副作用具有显着影响。然而，已经开始清楚的是，排毒结合物中的排泄机制更加严重地参与了药物的生理动力学，并且这种机制作为排毒的第三相反应的概念已建立。我们已经透露，CMOAT/MRP2蛋白是通过分离人类CMOAT/MRP2基因并将其作为遗传性疾病Dubin-Johnson综合征的负责任基因的第三期解毒泵的实体。同时，根据EST数据库，还有另外70个未知的ABC转运蛋白基因。为了响应这种背景，本研究的目的是使用ABC转运蛋白基因组来补充和验证全基因组遗传多态性方法，该基因组是模型系统的第三阶段解毒系统，以构建基于遗传多态性的药物功效和副作用的预测系统。在2000年，[1]收集药物功效，副作用数据和白细胞抑制剂的外周血标本针对哮喘患者和患者同意患者患者患者患者患者患者的患者患者的哮喘患者和抗癌药物的外周血标本，[2]使用筛查系统构建基因1的临床和MR 1的MR，MR。为了为ABC转运蛋白创建底物药物数据库，建立了针对荧光模型底物运输的抑制活性。