アストロサイトに作用点を持つ新しい向精神薬の開発

开发一种对星形胶质细胞有作用位点的新型精神药物

• 批准号: 13877152
• 负责人: 尾崎 紀夫
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877152/
• 关键词: serotonin receptor; serotonin; signal transduction; antipsychotic drug; anxiolytic drug; antidepressant; LSD; 5-HT; 受容体; 薬物反応性; アストロサイト

(1)セロトニン(5-HT)5A受容体に親和性を持つ、内因性物質同定のため、従来の報告の10倍以上に、5-HT5A受容体を高密度で発現させたC6グリオーマ細胞株を作成し、125I-LSDを用いて、5-HT5A受容体に対する代表的5-HT系アゴニストおよび5-HT系向精神薬の親和性を検討した。!代表的な5-HT系アゴニストの親和性:5-HT5A受容体はLSDへの親和性は非常に高い(nMオーダー)が、5-HTへの親和性(Ki値)が約1μMと他の5-HT受容体サブタイプの5-HT親和性が1-10nMであるのと比較してかなり低かった。その他の5-HT系アゴニストにおいては、5-CTのKi値が100nMオーダーであった以外はほとんど親和性がなかった。すでに文献で報告されている各種5-HT受容体サブタイプに親和性を持つ内因性ペプチドも5-HT5A受容体への親和性を有していなかった。すなわち、5-HT5A受容体には他の内因性の伝達物質が存在する可能性を支持する結果であった。"種々の5-HT作動薬の5-HT5A受容体への親和性を測定した。その結果、5-HT5A受容体は5-HT系抗不安薬(AP521)に高い親和性、不定型抗精神病薬(zotepin)および4環系抗うつ薬(mianserin)に対して比較的高い親和性を示した。(論文投稿中)(2)5-HT5A受容体を発現させたC6グリオーマ細胞株における5-HT-5A受容体を介した情報伝達系を検討した(Noda et al., J. Neurochem. 2003 ; 84 : 222-232)。その結果、Carsonら(Glia 1996 ; 17 : 317-326)5-HT5A受容体はアストロサイトに選択的に発現していると報告しているが、むしろ、脳の神経細胞に特異的に存在している可能性が示唆された。以上、5-HT5A受容体に選択的に作用する薬物は、脳にのみに作用する向精神薬となる可能性がある。現在、5-HT5A受容体に親和性を持つ内因性物質同定を行っている。

（1）为了鉴定对血清素（5-HT）5A受体具有亲和力的内源性物质，制备了表达5-HT5A受体的高密度的C6胶质瘤细胞系，其密度比之前报道的高10倍以上，并且对5-HT5A受体的亲和力进行了研究。使用 125I-LSD 研究了针对 5-HT5A 受体的代表性 5-HT 激动剂和 5-HT 精神药物。典型5-HT激动剂的亲和力：5-HT5A受体对LSD有非常高的亲和力（nM量级），但对5-HT的亲和力（Ki值）约为1μM，而其他受体的5-HT亲和力与 1-10 nM 相比，5-HT 受体亚型显着降低。除5-CT的Ki值在100nM量级外，其他5-HT激动剂几乎没有亲和力。文献中已报道的对各种5-HT受体亚型具有亲和力的内源肽对5-HT5A受体没有亲和力。换句话说，这些结果支持了 5-HT5A 受体存在其他内源性递质的可能性。 “我们测量了各种5-HT激动剂对5-HT5A受体的亲和力。结果，5-HT5A受体对5-HT抗焦虑药（AP521）、非典型抗精神病药、药物（佐替平）和四环类抗抑郁药具有很高的亲和力它对药物（mianserin）表现出相对较高的亲和力（论文进行中）（2）在表达 5-HT5A 受体的 C6 神经胶质瘤细胞系中通过 5-HT-5A 受体进行信息转导我们研究了该系统（Noda）。等人，J. Neurochem 2003；84：222-232）。 317-326）据报道，5-HT5A受体在星形胶质细胞中选择性表达，但上述表明它可能特异地存在于脑神经元中，选择性作用于5-HT5A受体的药物有潜力成为精神药物。仅作用于大脑。我们目前正在鉴定对 5-HT5A 受体具有亲和力的内源性物质。

项目成果

尾崎紀夫: "精神疾患の分子遺伝学的研究:ヒトゲノム計画完遂を目前にひかえて"精神神経学雑誌. 103. 532-537 (2001)

Norio Ozaki：“精神障碍的分子遗传学研究：即将完成人类基因组计划”《精神病学和神经病学杂志》103. 532-537 (2001)。

Imamura K, Sawada M, et al.: "Activation mechanism of brain microglia in patients with diffuse neurofibrillary tangles with calcification : a comparison with Alzheimer disease"Alzheimer Dis Assoc Disord. 15(1). 45-50 (2001)

Imamura K、Sawada M 等人：“伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结患者脑小胶质细胞的激活机制：与阿尔茨海默病的比较”Alzheimer Dis Assoc Disord。

Okada, M, Ozaki, N et al.: "Pepstatin A Induces Microglial Extracellular Acidification Distinct from Aspartic Protease Inhibition"GLIA. (In press).

Okada, M, Ozaki, N 等人：“胃酶抑素 A 诱导小胶质细胞外酸化，与天冬氨酸蛋白酶抑制不同”GLIA。

Iwase T, Ozaki N, et al.: "Mutation screening of the human Clock gene in circadian rhythm sleep disorders"Psychiatry Res. 109(2). 121-128 (2002)

Iwase T、Ozaki N 等人：“昼夜节律睡眠障碍中人类时钟基因的突变筛选”精神病学研究。

Suzuki, T, Ozaki, N et al.: "Association of Novel Genetic Variants in the Serotonin 5-HT4 Receptor Gene (HTR4) with Japanese Schizophrenia"Am J Med Genet. (In press).

Suzuki, T, Ozaki, N 等人：“血清素 5-HT4 受体基因 (HTR4) 中的新型遗传变异与日本精神分裂症的关联”Am J Med Genet。