アストロサイトに作用点を持つ新しい向精神薬の開発

开发一种对星形胶质细胞有作用位点的新型精神药物

• 批准号: 13877152
• 负责人: 尾崎 紀夫
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877152/
• 关键词: serotonin receptor; serotonin; signal transduction; antipsychotic drug; anxiolytic drug; antidepressant; LSD; 5-HT; 受容体; 薬物反応性; アストロサイト

(1)セロトニン(5-HT)5A受容体に親和性を持つ、内因性物質同定のため、従来の報告の10倍以上に、5-HT5A受容体を高密度で発現させたC6グリオーマ細胞株を作成し、125I-LSDを用いて、5-HT5A受容体に対する代表的5-HT系アゴニストおよび5-HT系向精神薬の親和性を検討した。!代表的な5-HT系アゴニストの親和性:5-HT5A受容体はLSDへの親和性は非常に高い(nMオーダー)が、5-HTへの親和性(Ki値)が約1μMと他の5-HT受容体サブタイプの5-HT親和性が1-10nMであるのと比較してかなり低かった。その他の5-HT系アゴニストにおいては、5-CTのKi値が100nMオーダーであった以外はほとんど親和性がなかった。すでに文献で報告されている各種5-HT受容体サブタイプに親和性を持つ内因性ペプチドも5-HT5A受容体への親和性を有していなかった。すなわち、5-HT5A受容体には他の内因性の伝達物質が存在する可能性を支持する結果であった。"種々の5-HT作動薬の5-HT5A受容体への親和性を測定した。その結果、5-HT5A受容体は5-HT系抗不安薬(AP521)に高い親和性、不定型抗精神病薬(zotepin)および4環系抗うつ薬(mianserin)に対して比較的高い親和性を示した。(論文投稿中)(2)5-HT5A受容体を発現させたC6グリオーマ細胞株における5-HT-5A受容体を介した情報伝達系を検討した(Noda et al., J. Neurochem. 2003 ; 84 : 222-232)。その結果、Carsonら(Glia 1996 ; 17 : 317-326)5-HT5A受容体はアストロサイトに選択的に発現していると報告しているが、むしろ、脳の神経細胞に特異的に存在している可能性が示唆された。以上、5-HT5A受容体に選択的に作用する薬物は、脳にのみに作用する向精神薬となる可能性がある。現在、5-HT5A受容体に親和性を持つ内因性物質同定を行っている。

（1）确定对5-羟色胺（5-HT）5A受体亲和力的内源性物质，我们创建了一条C6胶质瘤细胞系，表达了5-HT5A受体的高密度，是上一个报告的10倍以上，并使用125i-LSD使用125i-LSD来检查代表性5-HT的5-HT激动剂和5-HT心理药物的亲和力，用于5-HT心理药物的受体。 ！典型的5-HT激动剂的亲和力：尽管5-HT5A受体对LSD具有很高的亲和力（按NM顺序），但对5-HT（Ki值）的亲和力约为1μM，并且对其他5-HT受体子类型的5-HT亲和力显着较低。其他5-HT激动剂几乎没有亲和力，除了5-CT的Ki值在100 nm的订单上。对文献中已经报道的各种5-HT受体亚型具有亲和力的内源性肽也对5-HT5A受体没有亲和力。也就是说，该结果支持在5-HT5A受体处存在其他内源性发射器的可能性。 “我们测量了各种5-HT激动剂对5-HT5A受体的亲和力。结果，5-HT5A受体对5-HT抗焦虑药（AP521）表现出很高的亲和力（AP521），相对较高的非晶格抗精神病药（Zotepin）（Zotepin）和4圈抗抗抑郁剂（4圈抗抑制剂）的亲和力（5-HT） - 5-HTA-5-HTA-5-HTA。在表达5-HT5A受体的C6胶质瘤中在5-HT5A受体上有选择性作用的药物可以成为当前在大脑上起作用的精神药物。

项目成果

尾崎紀夫: "精神疾患の分子遺伝学的研究:ヒトゲノム計画完遂を目前にひかえて"精神神経学雑誌. 103. 532-537 (2001)

Norio Ozaki：“精神障碍的分子遗传学研究：即将完成人类基因组计划”《精神病学和神经病学杂志》103. 532-537 (2001)。

Imamura K, Sawada M, et al.: "Activation mechanism of brain microglia in patients with diffuse neurofibrillary tangles with calcification : a comparison with Alzheimer disease"Alzheimer Dis Assoc Disord. 15(1). 45-50 (2001)

Imamura K、Sawada M 等人：“伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结患者脑小胶质细胞的激活机制：与阿尔茨海默病的比较”Alzheimer Dis Assoc Disord。

Okada, M, Ozaki, N et al.: "Pepstatin A Induces Microglial Extracellular Acidification Distinct from Aspartic Protease Inhibition"GLIA. (In press).

Okada, M, Ozaki, N 等人：“胃酶抑素 A 诱导小胶质细胞外酸化，与天冬氨酸蛋白酶抑制不同”GLIA。

Iwase T, Ozaki N, et al.: "Mutation screening of the human Clock gene in circadian rhythm sleep disorders"Psychiatry Res. 109(2). 121-128 (2002)

Iwase T、Ozaki N 等人：“昼夜节律睡眠障碍中人类时钟基因的突变筛选”精神病学研究。

Suzuki, T, Ozaki, N et al.: "Association of Novel Genetic Variants in the Serotonin 5-HT4 Receptor Gene (HTR4) with Japanese Schizophrenia"Am J Med Genet. (In press).

Suzuki, T, Ozaki, N 等人：“血清素 5-HT4 受体基因 (HTR4) 中的新型遗传变异与日本精神分裂症的关联”Am J Med Genet。