脳と免疫系相互作用の観点からの多階層的研究による精神疾患病態解明

从大脑和免疫系统相互作用的角度通过多层次研究阐明精神障碍的病理学

基本信息

批准号：
21H04815
负责人：
尾崎紀夫
金额：
$ 26.96万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

代表尾崎は、ゲノム因子と免疫系の相互作用による脳病態を解明するため、22q11.2欠失を代表的なモデルとし、①当該バリアント等の精神疾患患者を対象とした全ゲノム解析・臨床表現型解析、②当該バリアント患者由来iPS細胞由来ミクログリアの機能解析、③当該バリアントモデルマウスを対象とした全脳c-fos解析、④当該バリアント患者死後脳収集を引き続き実施した。分担和氣は、統合失調症の周産期免疫活性化モデル（胎児期TLR7注入モデル）を確立し、ストレスを付加することによる行動異常の観察に成功、現在神経回路解析を進めている。一方で感覚統合のメカニズム解明のため、ミクログリアの異種感覚の統合に対する寄与を明らかにし、論文化した。分担大野は、22q11.2欠失を有する患者、睡眠障害や摂食障害の患者便からDNA抽出後、MiSeqを用いて16S rRNA V3-V4のamplicon-seqを行い、QIIME2パイプラインによる細菌叢解析を実施。さらに便中短鎖脂肪酸分析により摂食障害の患者便ではイソ酪酸およびイソ吉草酸が上昇しており、腸内細菌叢の変化が示唆された。分担野田は、ポリイノシン：ポリシチジル酸（PolyI:C）を投与した仔マウスにおいて増加していたプロスタグランジンE2（PGE2）の高次脳機能障害への影響を検討した。その結果、PolyI:Cによる新生仔期免疫活性化をおこなったマウスにおいて、TNF-αやIL-6、MCP-1、COX-2の遺伝子発現が増加。PGE2による新生仔期の免疫を活性化させたマウスでは、成体期において社会性、認知機能および感覚情報処理などの高次脳機能の障害が認められた。分担財津は、PiTMaPメソッドの見直しを行い、キヌレニン経路代謝物の分析条件を検討した。LPSで炎症惹起したマウスの脳試料等を採取し、腹腔内液中IL-1βの上昇が確認された。

尾崎代表董事以22q11.2缺失为代表模型，阐明基因组因素与免疫系统相互作用引起的脑部病理学，并在诸如这种变异的精神疾病患者中进行（1）全基因组分析和临床表达2) 对来自变异患者的 iPS 细胞来源的小胶质细胞进行功能分析，3) 使用变异模型小鼠进行全脑 c-fos 分析，以及 4) 变异患者的死后大脑收集。川崎建立了精神分裂症围产期免疫激活模型（胎儿TLR7注射模型），成功观察到压力导致的行为异常，目前正在进行神经回路分析。另一方面，为了阐明感觉统合的机制，我们阐明了小胶质细胞对不同感觉统合的贡献，并发表在论文中。从 22q11.2 缺失、睡眠障碍和饮食障碍患者的粪便中提取 DNA 后，Ohno 使用 MiSeq 对 16S rRNA V3-V4 进行了扩增子测序，并使用 QIIME2 流程分析了微生物群。此外，粪便短链脂肪酸分析显示，饮食失调患者粪便中的异丁酸和异戊酸含量升高，表明肠道菌群发生了变化。 Noda 先生研究了前列腺素 E2 (PGE2) 水平升高对接受聚肌苷:聚胞苷酸 (PolyI:C) 治疗的小鼠幼崽脑功能障碍的影响。结果，在接受 PolyI:C 新生免疫激活的小鼠中，TNF-α、IL-6、MCP-1 和 COX-2 的基因表达增加。在 PGE2 激活新生儿免疫力的小鼠中，在成年期观察到高级大脑功能（如社交性、认知功能和感觉信息处理）受损。 Kazaitsu 回顾了 PiTMaP 方法并检查了分析犬尿氨酸途径代谢物的条件。从用 LPS 诱导炎症的小鼠中采集脑样本，并证实腹腔液中 IL-1β 增加。