脳と免疫系相互作用の観点からの多階層的研究による精神疾患病態解明

从大脑和免疫系统相互作用的角度通过多层次研究阐明精神障碍的病理学

• 批准号: 21H04815
• 负责人: 尾崎 紀夫
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04815/
• 关键词: 精神疾患; 免疫; 腸内細菌叢; 神経回路; ミクログリア; 22q11.2欠失; 全ゲノム解析; 患者死後脳; 短鎖脂肪酸; 周産期免疫活性化; 炎症性メディエーター; 神経発達過程; 新生仔期免疫活性化; 高次脳機能障害

代表尾崎は、ゲノム因子と免疫系の相互作用による脳病態を解明するため、22q11.2欠失を代表的なモデルとし、①当該バリアント等の精神疾患患者を対象とした全ゲノム解析・臨床表現型解析、②当該バリアント患者由来iPS細胞由来ミクログリアの機能解析、③当該バリアントモデルマウスを対象とした全脳c-fos解析、④当該バリアント患者死後脳収集を引き続き実施した。分担和氣は、統合失調症の周産期免疫活性化モデル（胎児期TLR7注入モデル）を確立し、ストレスを付加することによる行動異常の観察に成功、現在神経回路解析を進めている。一方で感覚統合のメカニズム解明のため、ミクログリアの異種感覚の統合に対する寄与を明らかにし、論文化した。分担大野は、22q11.2欠失を有する患者、睡眠障害や摂食障害の患者便からDNA抽出後、MiSeqを用いて16S rRNA V3-V4のamplicon-seqを行い、QIIME2パイプラインによる細菌叢解析を実施。さらに便中短鎖脂肪酸分析により摂食障害の患者便ではイソ酪酸およびイソ吉草酸が上昇しており、腸内細菌叢の変化が示唆された。分担野田は、ポリイノシン：ポリシチジル酸（PolyI:C）を投与した仔マウスにおいて増加していたプロスタグランジンE2（PGE2）の高次脳機能障害への影響を検討した。その結果、PolyI:Cによる新生仔期免疫活性化をおこなったマウスにおいて、TNF-αやIL-6、MCP-1、COX-2の遺伝子発現が増加。PGE2による新生仔期の免疫を活性化させたマウスでは、成体期において社会性、認知機能および感覚情報処理などの高次脳機能の障害が認められた。分担財津は、PiTMaPメソッドの見直しを行い、キヌレニン経路代謝物の分析条件を検討した。LPSで炎症惹起したマウスの脳試料等を採取し、腹腔内液中IL-1βの上昇が確認された。

Representative Ozaki continued to use the 22q11.2 deletion as a representative model to clarify the brain pathology caused by the interaction between genomic factors and the immune system, and continued to carry out 1) whole-genome analysis and clinical phenotype analysis in patients with psychiatric disorders such as the variant, 2) functional analysis of microglia derived from iPS cells derived from the variant patient, 3) whole-brain C-FOS analysis in mice以变​​异患者的形式建模，4）变体患者后死后大脑收集。 Shakai已建立了一个精神分裂症（胎儿TLR7注射模型）的围产期免疫激活模型，并成功地观察到了由于压力引起的行为异常，并且目前正在进行神经回路分析。另一方面，为了阐明感觉整合的机制，我们阐明了对小胶质细胞中异源感觉的整合的贡献并进行了讨论。从22q11.2缺失和睡眠或饮食失调的患者中提取DNA后，使用Miseq进行16S rRNA V3-V4的AMPLICON-SEQ，并使用Qiime2管道进行细菌群体分析。此外，粪便中的短链脂肪酸分析与饮食失调患者的异育酸和异代酸升高有关，这表明肠道菌群的变化。 NODA研究了前列腺素E2（PGE2）对接收聚氨酯的小鼠较高脑功能障碍的影响：多环酸（Polyi：C）对脑功能障碍增加的影响。结果，在通过Polyi：C进行了新生儿免疫激活的小鼠中，TNF-α，IL-6，MCP-1和COX-2的基因表达增加了。在新生儿阶段激活免疫力的小鼠在成年期间表现出较高的大脑功能的损害，例如社会性，认知功能和感觉信息处理。股权Zaitsu审查了Pitmap方法，并检查了分析Kynurenine途径代谢物的条件。收集了来自LPS诱导的小鼠的脑样品，并确认腹膜内液中IL-1β的增加。

项目成果

Psychiatric patients with a de novo 17q12 deletion: Two case reports

17q12 重新缺失的精神病患者：两例病例报告

• DOI: 10.1111/pcn.13367
• 发表时间: 2022
• 期刊: Psychiatry and Clinical Neurosciences
• 影响因子: 11.9
• 作者: Kushima Itaru;Uematsu Mariko;Ishizuka Kanako;Aleksic Branko;Ozaki Norio
• 通讯作者: Ozaki Norio

パーキンソン病患者の腸内細菌による分子状水素産生の低下

帕金森病患者肠道细菌产生的分子氢减少

• 发表时间: 2022
• 作者: 西脇寛;伊藤美佳子;大野欽司
• 通讯作者: 大野欽司

多細胞回路動態の計測と操作を目指して

旨在测量和操纵多细胞电路动力学

• 发表时间: 2023
• 作者: Shibuya A;Shibuya K;和氣弘明
• 通讯作者: 和氣弘明

オミクス計測におけるアンビエントイオン化質量分析の応用と展望

环境电离质谱在组学测量中的应用和前景

• 发表时间: 2023
• 作者: 松下和敏;谷口将之;古屋敷智之;財津桂
• 通讯作者: 財津桂

Microglia at the Synapse Deciphering the Relevant Mechanisms in Schizophrenia

突触小胶质细胞破译精神分裂症的相关机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 菅原由美;辻 一郎;和氣弘明
• 通讯作者: 和氣弘明