神経難病ALSにおけるTDP-43凝集体の生体分子イメージング法の開発

神经系统疾病 ALS 中 TDP-43 聚集体生物分子成像方法的开发

基本信息

批准号：
22K19490
负责人：
小野正博
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19490/
关键词：
TDP-43 イメージング ALS

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)は，全身の筋肉を支配する運動神経細胞が障害され，進行性の筋肉麻痺を引き起こす原因不明の神経変性疾患である．ALSの約90％は非遺伝性，残りの約10％は遺伝性であり，本邦における罹患者は約1万人と推定され，世界的にも増加傾向にある．ALSは患者の苦痛に加え，長期にわたる負担の重い介護を必要とするため，発症メカニズムの解明および治療法の開発が強く望まれている．近年，ALS患者脳においてTDP-43タンパク質が細胞質へ漏出し，異常に凝集・蓄積することが報告されている．さらに，遺伝性および非遺伝性ALSの一部からTDP-43遺伝子の変異が30種類以上見つかっていることから，遺伝的な背景の有無に関わりなく，TDP-43タンパク質の機能異常がALSの病態に関与していることが示唆されている．したがって，他の神経変性疾患におけるタンパク質の病的蓄積と同様に，ALSにおけるTDP-43タンパク質の異常蓄積は，ALSの病態解明および治療のための重要な標的分子と考えられる．そこで本研究では，ALS患者脳内に発現するTDP-43凝集体を標的とした新規PET/SPECT用核医学イメージングプローブを開発し、その生体内での可視化を目的とする．今年度はその候補化合物の設計・合成を行った。

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种原因不明的神经退行性疾病，会损害控制全身肌肉的运动神经元，导致进行性肌肉麻痹。大约 90% 的 ALS 是非遗传性的，其余 10% 是遗传性的。据估计，日本受 ALS 影响的人数约为 10,000 人，并且全球范围内的人数正在增加。 ALS除了给患者带来痛苦之外，还需要长期繁重的护理，因此人们迫切希望阐明其发病机制并开发治疗方法。近年来有报道称，TDP-43蛋白渗漏到细胞质中，并在ALS患者的脑内异常聚集和积累。此外，在一些遗传性和非遗传性ALS病例中发现了超过30种TDP-43基因突变，这表明无论遗传性如何，TDP-43蛋白功能异常都是ALS的发病机制。有人建议它涉及其中。因此，与其他神经退行性疾病中蛋白质的病理性积累类似，ALS中TDP-43蛋白的异常积累被认为是阐明ALS发病机制和治疗的重要靶分子。因此，在本研究中，我们开发了一种用于 PET/SPECT 的新型核医学成像探针，其目标是 ALS 患者大脑中表达的 TDP-43 聚集体，并旨在使其在体内可视化。今年，我们设计并合成了候选化合物。