アルツハイマー病の早期診断を目的とする老人斑アミロイド画像化薬剤の開発

开发用于早期诊断阿尔茨海默病的老年斑淀粉样蛋白显像药物

基本信息

批准号：
16790734
负责人：
小野正博
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の確定診断に患者死後脳の病理学的所見が必要な現状において、体外からの老人斑の画像化は有効な診断法の確立につながると考えられる。そこで本研究では、核医学的手法を用いた老人斑アミロイドのインビボ画像化を目的として、老人斑アミロイドに選択的結合性を有する新規アミロイドイメージングプローブの開発を計画した。昨年度、アミロイド凝集体への高い結合性を有するスチルベンの分子骨格をもとに、(E)-3-スチリルピリジン誘導体の開発を行った。本年度は、さらに有用な老人斑アミロイド画像化薬剤の開発を目的として、広く植物界に分布するフラボノイド化合物の一種であるフラボンの基本骨格をアミロイドイメージングプローブとして応用することを考案した。フラボン骨格に種々の置換基と放射性ヨウ素を導入したフラボン誘導体を設計・合成し、アミロイド凝集体を用いたインビトロ結合実験、正常マウス体内放射能分布実験による脳移行性とクリアランスについての検討を行った。その結果、インビトロ結合実験において、フラボン誘導体はアミロイド凝集体に高い結合親和性を有すること、正常マウス脳への高い移行性を示すことが明らかとなった。さらに、これらのフラボン誘導体は投与早期に脳へ移行した後、老人斑の存在しない正常マウス脳から速やかな消失が観察され、既報のプローブ化合物に比べ、アミロイドイメージングプローブとして優れた性質を示すことを見出した。また、アルツハイマー病患者の脳切片を用いた検討の結果、フラボン誘体はびまん性老人斑を含む老人斑アミロイドに特異的結合性を有することが明らかとなった。以上の結果より、放射性ヨウ素標識フラボン誘導体は、有用なアミロイドイメージングプローブとして機能することが示された。

在当前的诊断阿尔茨海默氏病（AD）需要对患者死亡后的病理学发现，因此认为从体外成像老年人会导致有效的诊断方法。因此，在这项研究中，我们计划开发一种新的淀粉样蛋白成像探针，该探针与老年斑点淀粉样蛋白具有选择性结合，以便使用核医学对老年斑点淀粉样蛋白进行成像。去年，我们基于Stylben的分子骨架开发了（E）-3-静苯吡啶衍生物，该分子骨骼与淀粉样蛋白聚集体具有很高的结合。今年，为了开发有用的旧斑点淀粉样蛋白成像药物，我们已经设计出了弗拉文的基本骨骼，这是一种在植物世界中广泛分布的类黄酮化合物，作为淀粉样蛋白成像探针。使用淀粉样蛋白聚集体通过淀粉样蛋白骨料，在弗拉伯骨骼上设计和合成了各种取代基和放射性碘的衍生物，检查了脑迁移和清除率。结果，据揭示了Invitro结合实验表明，黄质衍生物在淀粉样蛋白外套中具有高结合亲和力，并且高迁移到正常小鼠脑。此外，在没有老年斑点的正常小鼠大脑中观察到这些扁平化衍生物已早日转移到大脑之后，与先前报道的探针化合物相比，它们作为淀粉样蛋白成像探针表现出极好的特性它。此外，由于检查了阿尔茨海默氏病患者的大脑切割，很明显，弗拉文发明家对老年淀粉样蛋白（包括头晕）具有特异性结合。以上结果表明，放射性碘体征Flavon衍生物起作用，作为一种有用的淀粉样蛋白成像探针。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Radioiodinated flavones for in vivo imaging of beta-amyloid plaques in the brain.

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Journal of medicinal chemistry
影响因子：
7.3
作者：
M. Ono;N. Yoshida;Kenichi Ishibashi;M. Haratake;Y. Arano;H. Mori;M. Nakayama
通讯作者：
M. Ono;N. Yoshida;Kenichi Ishibashi;M. Haratake;Y. Arano;H. Mori;M. Nakayama

Synthesis and biological evaluation of (E)-3-styrylpyridine derivatives as amyloid imaging agents for Alzheimer's disease