アルツハイマー病の早期診断を目的とする老人斑アミロイド画像化薬剤の開発

开发用于早期诊断阿尔茨海默病的老年斑淀粉样蛋白显像药物

基本信息

批准号：
16790734
负责人：
小野正博
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の確定診断に患者死後脳の病理学的所見が必要な現状において、体外からの老人斑の画像化は有効な診断法の確立につながると考えられる。そこで本研究では、核医学的手法を用いた老人斑アミロイドのインビボ画像化を目的として、老人斑アミロイドに選択的結合性を有する新規アミロイドイメージングプローブの開発を計画した。昨年度、アミロイド凝集体への高い結合性を有するスチルベンの分子骨格をもとに、(E)-3-スチリルピリジン誘導体の開発を行った。本年度は、さらに有用な老人斑アミロイド画像化薬剤の開発を目的として、広く植物界に分布するフラボノイド化合物の一種であるフラボンの基本骨格をアミロイドイメージングプローブとして応用することを考案した。フラボン骨格に種々の置換基と放射性ヨウ素を導入したフラボン誘導体を設計・合成し、アミロイド凝集体を用いたインビトロ結合実験、正常マウス体内放射能分布実験による脳移行性とクリアランスについての検討を行った。その結果、インビトロ結合実験において、フラボン誘導体はアミロイド凝集体に高い結合親和性を有すること、正常マウス脳への高い移行性を示すことが明らかとなった。さらに、これらのフラボン誘導体は投与早期に脳へ移行した後、老人斑の存在しない正常マウス脳から速やかな消失が観察され、既報のプローブ化合物に比べ、アミロイドイメージングプローブとして優れた性質を示すことを見出した。また、アルツハイマー病患者の脳切片を用いた検討の結果、フラボン誘体はびまん性老人斑を含む老人斑アミロイドに特異的結合性を有することが明らかとなった。以上の結果より、放射性ヨウ素標識フラボン誘導体は、有用なアミロイドイメージングプローブとして機能することが示された。

在当前的情况下，患者死亡率后大脑的病理发现是对阿尔茨海默氏病（AD）的确切诊断所必需的，人们认为，体外外的老年斑块的成像将导致建立有效的诊断方法。因此，在这项研究中，我们计划开发一种具有选择性结合与老年斑块淀粉样蛋白的新型淀粉样蛋白成像探针，目的是使用核医学技术在体内成像进行体内成像。去年，我们基于Stilbene的分子框架开发了（E）-3型吡啶衍生物，该衍生物与淀粉样蛋白聚集体具有很高的结合。今年，为了开发更有用的老年斑块淀粉样蛋白成像剂，我们设计了黄酮基本骨骼的应用，果佛酮的基本骨骼是一种淀粉样蛋白成像探针。设计并合成了将各种取代基和放射性碘纳入黄酮骨骼中的黄酮衍生物，并合成了使用淀粉样蛋白聚集体的体外结合实验，并进行了放射性分布实验，以通过正常放射性分布的实验来研究脑迁移和清除。结果，在体外结合实验中，揭示了黄酮衍生物对淀粉样蛋白聚集体具有很高的结合亲和力，并且表现出对正常小鼠大脑的高迁移。此外，在给药早期过渡到大脑后，观察到，黄酮衍生物很快从没有老年斑块的正常小鼠大脑中消失，并且与先前报道的探针化合物相比，它们作为淀粉样蛋白成像探针表现出了出色的特性。此外，在使用阿尔茨海默氏病患者的脑部切片检查后，据显示，黄酮衍生物具有特定的结合特性与包括弥漫性老年斑块在内的老年斑块。以上结果表明，放射性碘标记的黄酮衍生物充当有用的淀粉样蛋白成像探针。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Radioiodinated flavones for in vivo imaging of beta-amyloid plaques in the brain.

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Journal of medicinal chemistry
影响因子：
7.3
作者：
M. Ono;N. Yoshida;Kenichi Ishibashi;M. Haratake;Y. Arano;H. Mori;M. Nakayama
通讯作者：
M. Ono;N. Yoshida;Kenichi Ishibashi;M. Haratake;Y. Arano;H. Mori;M. Nakayama

Synthesis and biological evaluation of (E)-3-styrylpyridine derivatives as amyloid imaging agents for Alzheimer's disease