アルツハイマー病脳における老人斑アミロイドの画像化

阿尔茨海默病大脑中老年斑淀粉样蛋白的成像

基本信息

批准号：
14017075
负责人：
小野正博
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病の確定診断に死後脳の病理学的所見が必要な現状において、体外からの老人斑の画像化は有効な診断法の確立に繋がると考えられる。そこで我々は、核医学的手法を用いた老人斑のインビボ画像化を目的として、老人斑アミロイドに選択的結合性を有する新規放射性薬剤の開発を計画した。本研究では、新たにベンゾフランおよびスチルベンを母体化合物として用い、数種の置換基を導入した放射性ヨウ素(I-125)標識化合物を設計、合成した。それぞれの標識化合物に関して、インビトロ結合実験によるAβ凝集体との親和性および正常マウスにおける体内放射能動態の検討から老人斑アミロイド画像化薬剤としての有用性の基礎的評価を行った。種々の置換基を導入したベンゾフラン誘導体およびスチルベン誘導体は、Aβ(1-40)凝集体を用いたインビトロ結合実験の検討より、置換基の種類・導入位置に関わらず、Aβ(1-40)凝集体に高い結合親和性を示した。さらに正常マウスにおける体内放射能動態を検討したところ、いずれのベンゾフラン誘導体も投与初期に化合物の脂溶性に伴う高い脳移行性を示した。しかし、すべての化合物において脳からの放射能消失の遅延が観察された。一方、スチルベン誘導体である[I-125]IDSは、上記ベンゾフラン誘導体と同様、脳移行後に放射能消失の遅延を示したのに対して、水酸基を導入した[I-125]IHDSは、[I-125]IDSに比べ、速やかな放射能消失を示した。以上より、ベンゾフラン誘導体およびスチルベン誘導体はAβ凝集体への高い親和性と脳への高い移行性を示したことから、その分子骨格が老人斑アミロイド画像化薬剤の開発に有用であることが示された。また、これら化合物への適切な分子修飾により、脳移行後に観察される非特異的放射能滞留は解消され得ることが示された。

在当前对阿尔茨海默氏病的诊断需要对大脑的病理发现后的诊断，人们认为从体外成像老年斑的成像将导致建立有效的诊断方法。因此，我们计划开发新的放射性药物，它们与老年淀粉样蛋白具有选择性结合，以便使用核医学对老年人进行成像。在这项研究中，我们设计和合成了放射性碘（I-125）符号化合物，该化合物新使用苯并Flan和Stilltilben作为母体化合物，作为母体化合物。关于每个符号，从与正常小鼠的Aβ骨料的亲和力检查中对老年人作为斑点成像药物的有用性的基本评估是从正常小鼠中进行的。引入各种蛋白酶的苯并FRAN衍生物和替代衍生物是Aβ（1-40），无论使用Aβ（1-40）聚集体检查Invitro Binding实验显示出与容器的高结合亲和力。此外，在检查正常小鼠中的身体放射性动力学后，所有苯并 - 弗朗克衍生物也表现出与脂肪溶剂化合物相关的高脑迁移。但是，所有化合物都观察到了大脑的丧失放射性。另一方面，I-125是一个静止的衍生物[I-125]，显示出大脑移位后放射性消失的延迟，如苯并抛光剂，[I-125] IHDS，[IHDS]。 -125]与ID相比，它显示出放射性的迅速丧失。从以上表明，分子骨架对于贝型淀粉样蛋白成像药物的发展很有用，因为苯并衍生物和Stillben衍生物对Aβ聚集体显示高亲和力。此外，对这些化合物的适当分子修饰表明，在大脑移位后可以观察到非特异性放射性。