アルツハイマー病脳における老人斑アミロイドの画像化

阿尔茨海默病大脑中老年斑淀粉样蛋白的成像

基本信息

批准号：
14017075
负责人：
小野正博
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病の確定診断に死後脳の病理学的所見が必要な現状において、体外からの老人斑の画像化は有効な診断法の確立に繋がると考えられる。そこで我々は、核医学的手法を用いた老人斑のインビボ画像化を目的として、老人斑アミロイドに選択的結合性を有する新規放射性薬剤の開発を計画した。本研究では、新たにベンゾフランおよびスチルベンを母体化合物として用い、数種の置換基を導入した放射性ヨウ素(I-125)標識化合物を設計、合成した。それぞれの標識化合物に関して、インビトロ結合実験によるAβ凝集体との親和性および正常マウスにおける体内放射能動態の検討から老人斑アミロイド画像化薬剤としての有用性の基礎的評価を行った。種々の置換基を導入したベンゾフラン誘導体およびスチルベン誘導体は、Aβ(1-40)凝集体を用いたインビトロ結合実験の検討より、置換基の種類・導入位置に関わらず、Aβ(1-40)凝集体に高い結合親和性を示した。さらに正常マウスにおける体内放射能動態を検討したところ、いずれのベンゾフラン誘導体も投与初期に化合物の脂溶性に伴う高い脳移行性を示した。しかし、すべての化合物において脳からの放射能消失の遅延が観察された。一方、スチルベン誘導体である[I-125]IDSは、上記ベンゾフラン誘導体と同様、脳移行後に放射能消失の遅延を示したのに対して、水酸基を導入した[I-125]IHDSは、[I-125]IDSに比べ、速やかな放射能消失を示した。以上より、ベンゾフラン誘導体およびスチルベン誘導体はAβ凝集体への高い親和性と脳への高い移行性を示したことから、その分子骨格が老人斑アミロイド画像化薬剤の開発に有用であることが示された。また、これら化合物への適切な分子修飾により、脳移行後に観察される非特異的放射能滞留は解消され得ることが示された。

在当前的情况下，死后大脑病理发现对于对阿尔茨海默氏病的明确诊断来说是必要的，人们认为从体外的老年斑块成像将导致建立有效的诊断方法。因此，我们计划开发一种具有选择性结合到老年斑块淀粉样蛋白的新型放射性剂，目的是使用核医学技术进行体内成像。在这项研究中，使用新的苯并富龙和Stilbene用作母体化合物，以设计和合成标记化合物的放射性碘（I-125），并在其中引入了几种取代基。对于每种标记的化合物，我们通过通过体外结合实验检查与Aβ聚集体的亲和力，对正常小鼠的Aβ聚集体的亲和力及其在正常小鼠中的体内放射性进行了基本评估，以研究其作为老年斑块淀粉样蛋白成像剂。带有各种取代基的苯并呋喃和斯蒂宾衍生物对Aβ（1-40）聚集体的结合亲和力很高，无论取代基的类型和引入的位置如何。此外，在检查正常小鼠的体内放射性行为时，所有苯并呋喃衍生物均显示出高脑迁移，这是由于化合物在给药开始时的脂质溶解度。但是，在所有化合物中都观察到了大脑放射性丧失的延迟。另一方面，类似于苯并呋喃衍生物的Stilbene衍生物[I-125] ID显示出脑传递后的放射性损失延迟，而引入羟基的[I-1125] IHD显示出比[I-125] IDS更快的放射性损失。从上面，苯并呋喃和st依曲衍生物对Aβ聚集体显示高亲和力，并向大脑迁移高，表明它们的分子骨骼可用于发育中的老年斑块淀粉样蛋白成像剂。还已经显示，对这些化合物的适当分子修饰可以消除脑转移后观察到的非特异性放射性保留。