脳内アミロイドβ蛋白の検出を目的とした新規分子イメージングプローブの開発

开发用于检测大脑中β淀粉样蛋白的新型分子成像探针

基本信息

批准号：
18790896
负责人：
小野正博
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University (2007)Nagasaki University (2006)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790896/
关键词：
アルツハイマー病アミロイドβ蛋白分子イメージング PET SPECT MRI

项目摘要

近年、急速な高齢化に伴い、アルツハイマー病(AD)をはじめとする痴呆性疾患の増加が社会問題の一つになっている。しかし、ADの確定診断は患者剖検脳の病理学的所見(老人斑と神経原線維変化)に委ねられており、重篤な脳障害が生じる前の早期段階でADを診断することは困難となっている。AD発症までの最も初期段階の特徴的な脳病変として、老人斑の沈着が知られており、老人斑の早期検出はADの早期診断につながると考えられる。本研究では、老人斑の主要な構成成分であるアミロイドβ蛋白(Aβ)に選択的結合性を有する分子プローブを開発し、PET,SPECT,MRIを利用して、生体の老人斑を体外から画像化・定量評価することを目的とした。本年度は、カルコンおよびフェニルクマリンを基本骨格とするアミロイドイメージングプローブの開発を試みた。カルコンおよびフェニルクマリン骨格に種々の置換基とヨウ素およびフッ素を導入した誘導体を設計・合成し、アミロイド凝集体を用いたインビトロ結合実験、正常マウス体内放射能分布実験による脳移行性とクリアランスについての検討を行った。その結果、インビトロ結合実験において、一部のカルコン誘導体はアミロイド凝集体に高い結合親和性を有すること、正常マウス脳への高い移行性を示すことが明らかとなった。さらに、これらのカルコン誘導体は投与早期に脳へ移行した後、老人斑の存在しない正常マウス脳から速やかな消失が観察され、昨年度に開発したカルコン誘導体より優れた性質を示した。一方、フェニルクマリン誘導体には、顕著なアミロイド結合性が認められず、マウス脳への移行性も低値を示した。今後、本研究で開発したカルコン誘導体のPET,SPECT,MRI用アミロイドプローブとしての応用が期待できる。

近年来，随着迅速衰老的速度，包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的痴呆症疾病的增加已成为社会问题之一。但是，AD的明确诊断委托给患者解剖学大脑的病理发现（老年人和神经元的变化），因此很难在发生严重的脑损伤之前诊断出AD。它被称为AD早期阶段的最独特的脑病变，该病变以老年人的沉积而闻名，对老年人的早期发现将导致AD的早期诊断。在这项研究中，我们开发了在淀粉样β蛋白（Aβ）中具有选择性结合特性的分子探针，后者是老人的主要成分，并使用PET，SPECT和MRI图像来自体外的生物目的是评估资产和定量评估。今年，我们试图基于基于钙的基本骨骼和苯基甲蛋白来开发淀粉样蛋白成像探针。在Carcon和苯基甲素骨架上使用碘和氟设计各种取代基和衍生物，通过淀粉样蛋白坐标通过介绍性实验检查脑过渡和清除，以及通过正常的小鼠放射性分布实验进行的脑过渡和清除。结果，很明显，某些Carcon衍生物在淀粉样蛋白覆盖物中显示出高结合亲和力，并且高迁移到正常的小鼠脑。此外，在给药早期转移到大脑后，从没有老年斑点的通常小鼠脑中迅速观察到这些钙衍生物，并且表现出比去年开发的calcon衍生物更好的特性。另一方面，苯基酮衍生物没有识别出显着的淀粉样蛋白键合，并且向小鼠脑的迁移也很低。将来，可以将其作为PET，SPECT和MRI的淀粉样蛋白探针应用，这是本研究中开发的钙衍生物。