炎症応答における多段階遺伝子発現制御機構とその恒常性維持における意義

炎症反应多级基因表达调控机制及其维持稳态的意义

基本信息

批准号：
24390076
负责人：
牟田達史
金额：
$ 8.24万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らが見出したIκB-ζは、炎症応答刺激に伴い発現誘導され、遺伝子発現制御に必須の役割を果たす核内IκBファミリータンパク質である。IκB-ζ遺伝子欠損マウスは、一群の炎症遺伝子発現誘導に障害を示す一方、眼瞼周囲に慢性炎症を自然発症する。この慢性炎症は、ヒトの自己免疫疾患の一種であるシェーグレン症候群に類似していることを見出し、この病因について各種細胞種特異的遺伝子欠損マウスを用いて解析を進めたところ、上皮細胞におけるIκB_ζ欠損が原因であることを明らかにした。また、IκB-ζ欠損涙腺上皮細胞では、過剰なアポトーシスが起きていること、IκB-ζを強制発現したケラチノサイトは、アポトーシスに対して抵抗性を示すこと、さらにこのアポトーシスを阻害する薬剤の投与により、病態が著しく改善することを見出した。以上の結果より、涙腺上皮で発現するIκB-ζは、アポトーシスを抑制する役割をもっており、この因子の欠損により発生する過剰なアポトーシスが自己応答性のリンパ球を誘導し、シェーグレン症候群用の自己免疫疾患を惹起していることが明らかになった。また、B細胞におけるIκB-ζの発現は、B細胞抗原受容体とTol1様受容体及び、Fc受容体の3種類の受容体の刺激によって、転写活性化と転写後制御活性化の双方を介して厳密に制御されていること、さらにこの因子の欠損によって、B細胞における遺伝子発現に種々の障害が認められることを明らかにし、IκB-ζは、B細胞における炎症応答にも、重要な役割を果たすことを示した。

主要研究人员发现的 IκB-ζ 是一种核 IκB 家族蛋白，其表达是在炎症反应刺激下诱导的，在调节基因表达中发挥重要作用。缺乏 IκB-ζ 基因的小鼠在诱导一组炎症基因方面表现出缺陷，并自发地在眼睑周围产生慢性炎症。我们发现这种慢性炎症与人类自身免疫性疾病的一种干燥综合征相似，并利用各种细胞类型特异性基因缺陷的小鼠分析了其发病机制，发现这就是原因。此外，IκB-ζ缺陷的泪腺上皮细胞发生过度凋亡，强制表达IκB-ζ的角质形成细胞显示出对凋亡的抵抗力，发现病情明显改善。从以上结果可知，泪腺上皮表达的IκB-δ具有抑制细胞凋亡的作用，该因子的缺乏导致过度细胞凋亡，诱导自身反应性淋巴细胞，导致干燥综合征的自身免疫。疾病。此外，B 细胞中 IκB-ζ 的表达是通过刺激三种类型的受体（B 细胞抗原受体、Tol1 样受体和 Fc 受体）来介导转录激活和转录后调节激活的。 -ζ 在 B 细胞中受到严格调控，该因子的缺乏会导致 B 细胞中基因表达的各种紊乱。我们已经证明，我们可以实现我们的目标。

项目成果

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Enhanced Apoptosis by Disruption of the STAT3-I κ B-ζ Signaling Pathway in Epithelial Cells Induces Sjogren' S Syndrome-like Autoimmune Disease.

通过破坏上皮细胞中的 STAT3-I κ B-ζ 信号通路来增强细胞凋亡，从而诱导干燥综合征样自身免疫性疾病。

DOI：
10.1016/j.immuni.2012.11.016
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
32.4
作者：
大熊敦史
通讯作者：
大熊敦史

Transcriptional and post-transcriptional regulation of IκB-ζ upon engagement of BCR, TLR and Fcγ receptor

BCR、TLR 和 Fcγ 受体参与后 IκB-ζ 的转录和转录后调节

DOI：
10.1093/intimm/dxt017
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
4.4
作者：
Hanihara; F. et al.
通讯作者：
F. et al.

Roles for the nuclear IkB family protein IkB-C in inflammation.

核 IkB 家族蛋白 IkB-C 在炎症中的作用。

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Muta; T.
通讯作者：
T.

Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage, and RNA-sensing

Toll 样受体 7 (TLR7) 独特的半胱氨酸在分子内二硫键、蛋白水解切割和 RNA 传感中的重要作用

DOI：
10.1093/intimm/dxt007
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kanno A; Yamamoto C; Onji M; Fukui R; Saitoh SI; Motoi Y; Shibata T; Matsumoto F; Muta T; Miyake K
通讯作者：
Miyake K

IkB-ζ-deficiency in Epithelial Cells Elicits Sjogren's Syndrome-like Autoimmune Disease.

上皮细胞中的 IkB-ζ 缺陷会引发类似干燥综合征的自身免疫性疾病。