死細胞に対する炎症応答-Cold Inflammationの分子基盤

对死亡细胞的炎症反应——冷炎症的分子基础

基本信息

批准号：
20657024
负责人：
牟田達史
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、自然免疫系は、感染微生物由来成分のみならず、障害を受けた細胞に由来するDanger Signalによって活性化するという考え方が提唱されている。Danger Modelと呼ばれるこの考え方は、免疫系の概念を変える可能性をもつ魅力的なモデルであるものの、そこで機能する分子的実体には不明な点が多く残されている。本研究では、昨年度に引き続き、Danger Modelの分子機構を明らかにすることを目的に、自己由来壊死細胞による自然免疫系担当細胞刺激活性について、遺伝子の発現亢進を指標に検討を進めた。加熱処理によって調製した壊死細胞を、マウス骨髄由来マクロファージに加え、その遺伝子発現をDNAマイクロアレイを用いて網羅的に解析したところ、壊死細胞の存在下で、昨年度同定したケモカインmacrophage inflammatory protein (MIP)-2に加え、macrophage chemoattractant protein (MCP)-1,-3の強い発現上昇が確認された。この発現応答は、Toll-like receptor/interleukin-1 receptorを介した細胞応答に必須のアダプター分子であるMyD88欠損マウスでも同様に観察されることから、Toll-like receptor/interleukin-1 receptorは関与しないことが判明した。さらに、この応答を誘導する壊死細胞由来成分について検討したところ、壊死細胞由来可溶画分内のヌクレオチド成分がこの応答に関与することが強く示唆された。また、壊死細胞由来の不溶成分にも、可溶画分の存在下で応答を増強する活性があることが明らかになり、現在、その本体の同定を慎重に進めている。本研究の結果、壊死細胞由来のヌクレオチド成分等がマクロファージ・樹状細胞を刺激し、ケモカイン産生を誘導することが明らかになった。

近年来，有人提出，先天免疫系统不仅被源自感染性微生物的成分激活，而且还被源自受损细胞的危险信号激活。这个想法被称为“危险模型”，是一个有吸引力的模型，有可能改变免疫系统的概念，但关于在其中发挥作用的分子实体仍然存在许多未知数。在这项研究中，我们继去年之后，以基因表达增加为指标，研究了自体坏死细胞对先天免疫系统细胞的刺激活性，旨在阐明危险模型的分子机制。将热处理制备的坏死细胞添加到小鼠骨髓来源的巨噬细胞中，使用DNA微阵列对其基因表达进行综合分析，除了2之外，巨噬细胞趋化蛋白（MCP）-1和-的表达也强烈增加。 3 已确认。这种表达反应也在 MyD88 缺陷小鼠中观察到，MyD88 是 Toll 样受体/白细胞介素 1 受体介导的细胞反应的重要衔接分子，因此事实证明 Toll 样受体/白细胞介素 1 受体不参与其中。那。此外，当我们研究诱导这种反应的坏死细胞来源的成分时，强烈表明坏死细胞来源的可溶性级分中的核苷酸成分参与了这种反应。另外，还发现来自坏死细胞的不溶成分在可溶成分的存在下也具有增强反应的活性，目前正在仔细鉴定该物质。这项研究的结果表明，来自坏死细胞的核苷酸成分刺激巨噬细胞和树突状细胞并诱导趋化因子的产生。