細胞運命を決めるエピゲノム機構の解明

阐明决定细胞命运的表观基因组机制

基本信息

  • 批准号:
    14F04787
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2014-04-25 至 2017-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究の目的は、iPS細胞にがん特異的ゲノム変異を導入することで、脳腫瘍の発生をインビトロで再現し、遺伝子発現ダイナミクスを中心にした分子機序を明らかにすることである。本研究では、シングルセルエピゲノム解析によって、細胞の分化過程における遺伝子発現制御のダイナミクスを明らかにする。特に細胞分化過程における遺伝子発現のヘテロ性を考慮した解析を行うことによって、シングルセルレベルでの分化の度合いの定義を行い、その分化の度合いに従った遺伝子発現制御を明らかにする。これらのシングルセル技術を脳腫瘍発生モデルに応用することで、脳腫瘍の発生モデルを構築すると共に創薬スクリーニングの基盤を提供する。具体的には、二次性神経膠腫で特異的に見られるIDH1変異体をiPS細胞に導入し、この変異体をアストロサイトなどの神経細胞へ分化させる際に一過的に癌発現させる。その変異体がひきおこす正常分化の異常を捉えることを試みる。さらには複数の変異遺伝子を同時、または連続的に発現させることで多段階発がんモデルを作製する。これらのモデルを用いて、正常な神経分化から逸脱する細胞集団をシングルセル遺伝子発現解析で同定する。さらにはこの分化系を用いて癌様細胞が発生する培養条件で、それらの細胞集団を標的とする化合物の同定を試みる。
本研究的目的是通过将癌症特异性基因组突变引入 iPS 细胞,在体外重现脑肿瘤的发展,并阐明以基因表达动态为中心的分子机制。在本研究中,我们将利用单细胞表观基因组分析来阐明细胞分化过程中基因表达调控的动态。特别是,通过分析细胞分化过程中基因表达的异质性,我们将在单细胞水平上定义分化程度,并根据分化程度阐明基因表达的调控。通过将这些单细胞技术应用于脑肿瘤发展模型,我们将构建脑肿瘤发展模型并为药物发现筛选提供基础。具体来说,将继发性神经胶质瘤中特有的IDH1突变体引入iPS细胞中,当该突变体分化为星形胶质细胞等神经细胞时,就会短暂诱导癌症。我们将尝试了解这种突变体引起的正常分化异常。此外,通过同时或顺序表达多个突变基因将创建多步骤致癌模型。使用这些模型,通过单细胞基因表达分析来鉴定偏离正常神经分化的细胞群。此外,利用这种分化系统,我们将尝试识别在允许它们发育的培养条件下针对类癌细胞群的化合物。

项目成果

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知道了