Optimizing demethylating therapy for IDH1 Mutant Malignant Gliomas

优化 IDH1 突变恶性胶质瘤的去甲基化治疗

基本信息

  • 批准号:
    10329949
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-05-15 至 2025-01-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Driver mutations in Isocitrate Dehydrogenase 1 (IDH1) are present in 70-80% of grade II and III gliomas, with the majority eventually progressing to glioblastoma multiforme (GBM). In this molecularly distinct class of malignant gliomas, mutant IDH1 enzyme produces 2-hydroxyglutarate (2-HG), an oncometabolite that inhibits α-ketoglutarate dependent histone and DNA demethylases resulting in characteristic hypermethylation of genomic DNA and suppression of cellular differentiation. We have demonstrated the preclinical efficacy and mechanism of action of the approved DNA demethylating drug 5-Azacytidine (5-Aza) and revealed combinations that further enhance survival. In models with the native IDH1 mutation, 5-Aza administration reduces tumor burden, extends survival and induce differentiation in vivo. Combination of 5-Aza with standard of care, use of differentiation, and pro-apoptotic drugs all show further benefit. The focus of this revised grant is to optimize treatment and validate mechanism tailored to either grade II or high grade IDH1 mutant gliomas. In Aim 1 we propose to demonstrate the mechanism of 5-Aza induced cell growth reduction and further optimize 5-Aza with standard of care treatment for IDH1 mutant glioma. We have recently demonstrated reduction in tumor burden and extend survival in our IDH1 mutant PDX model works better when using 5-aza in combination with temozolomide regardless of the order of administration. In Aim 2 we will determine the impact of DNA demethylating agent in combination with differentiation therapy using retinoic acid in IDH1 mutant glioma. Our preliminary data shows that 5-Aza regulates retinoic acid signaling, and in IDH1 mutant PDX glioma model the two work synergistically to slow tumor growth. In aim 3 we propose to combine 5-Aza with the proapoptotic drug PAC-1 in IDH1 mutant glioma and explore the mechanism of response. Preliminary data indicate that Procaspase Activating Compound-1 (PAC-1), a novel brain penetrant procaspase 3 cleaving small molecule, functions to increase apoptosis and survival in an intracranial model of IDH1 mutant glioma. Our unifying hypothesis for each of these aims is that the combination of the mechanisms of reversing pathological demethylation will enhance known anticancer mechanisms of DNA damage, cellular senescence and/or apoptosis, and that interdependent mechanisms will combine to safely increase survival. Each of the small molecule therapies proposed show evidence of single agent efficacy in preclinical studies for glioma. We propose to determine how the mechanisms of demethylation, differentiation therapy and caspase 3 activation best combine safely for a therapeutic response. Our major goal is to produce the preclinical data that might support a new trial for patients with IDH1 mutant glioma. Those therapies with the possibility of causing DNA damage will be reserved for high grade gliomas, while less toxic therapies are proposed for low grade gliomas, where there is the possibility of a large impact on survival benefit.
异位酸脱氢酶1(IDH1)中的驱动突变在70-80%的II级和III胶质瘤中存在,具有 大多数最终发展为多形胶质母细胞瘤(GBM)。在这个分子上不同的类 恶性神经胶质瘤,突变体IDH1酶产生2-羟基戊二酸(2-Hg),这是一种抑制的oncometabolite α-酮戊二酸依赖性组蛋白和DNA脱甲基酶,导致特征性高甲基化的特征性高甲基化 基因组DNA和细胞分化的抑制。我们已经证明了临床前效率和 批准的DNA去甲基化药物5-氮杂丁胺(5-aza)的作用机理并揭示了组合 这进一步提高了生存。在具有天然IDH1突变的模型中,5-Aza给药可减少肿瘤 负担,扩大生存并影响体内的分化。 5-za的组合与标准的护理,使用 分化和促凋亡药物均显示出进一步的好处。这项修订的赠款的重点是优化 治疗和验证针对II级或高级IDH1突变神经胶质瘤量身定制的机制。 在AIM 1中,我们建议证明5-AZA诱导的细胞生长降低的机制,并进一步 使用IDH1突变胶质瘤的护理标准治疗优化5-Aza。我们最近证明了 在我们的IDH1突变体PDX模型中,肿瘤燃烧和扩展生存率的减少在使用5-aza时的生存率更好 与替莫唑胺的结合,无论给药顺序如何。在AIM 2中,我们将确定影响 在IDH1突变胶质瘤中使用视黄酸结合分化疗法的DNA脱甲基剂。 我们的初步数据表明,5-Aza调节视黄酸信号传导,在IDH1突变体PDX胶质瘤模型中 两者协同工作以减慢肿瘤的生长。在AIM 3中,我们建议将5-Aza与促凋亡相结合 IDH1突变胶质瘤中的药物PAC-1并探索反应机理。初步数据表明 procaspase激活化合物1(PAC-1),一种新型的脑穿透性procaspase 3裂解小分子, 在IDH1突变胶质瘤的颅内模型中,功能增加了凋亡和存活率。我们的统一 这些目标的假设是逆转病理的机制的组合 脱甲基化将增强DNA损伤,细胞感应和/或的已知抗癌机制 凋亡以及相互依存的机制将结合起来,以安全地增加生存率。 提出的每种小分子疗法都显示了临床前研究中单药效率的证据 用于神经胶质瘤。我们建议确定脱甲基化,分化治疗和caspase的机制如何 3激活最佳地结合了治疗反应。我们的主要目标是生成临床前数据 这可能支持针对IDH1突变神经胶质瘤患者的新试验。那些有可能导致的疗法 DNA损伤将保留给高级神经胶质瘤,而低级的毒性疗法较少 神经瘤,可能对生存益处产生很大的影响。

项目成果

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