増殖因子受容体の細胞接着部位特異的な局在化の分子機構

生长因子受体细胞粘附位点特异性定位的分子机制

基本信息

批准号：
13878125
负责人：
的崎尚
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13878125/
关键词：
増殖因子受容体 HGF 細胞間接着局在化カドヘリンチロシンリン酸化 Src Gab-1

项目摘要

増殖因子やホルモンがその受容体に結合して下流へ効率よくシグナルを伝達するためには、これらの受容体がクラスタリングする必要がある。私共は、すでに、肝細胞増殖因子(HGF)受容体や上皮細胞増殖因子(EGF)受容体が上皮細胞などの極性をもつ細胞において細胞間接着部位に局在化することを明らかにしているが、この局在化の分子機構は未だ十分明らかでない。そこで、本研究では、この増殖因子受容体の細胞接着部位への局在化の分子機構をはじめて明らかにしようと試みた。その結果、私共は、HGF受容体チロシンキナーゼの基質蛋白質であるGab-1が、接着分子カドヘリンを介した細胞間接着によってチロシンリン酸化を受けることを見い出した。Gab-1は、HGF受容体に直接結合しチロシンリン酸化を受け、これに会合するシグナル分子を介して下流にHGFのシグナルを伝えるいわゆるドッキング蛋白質である。しかし、カドヘリンを介した細胞間接着によるGab-1のチロシンリン酸化には、細胞質型のチロシンキナーゼSrcが重要であることを明らかにした。Gab-1は、Pleckstrin-homology(PH)ドメインを持ちこのドメインを介して細胞膜リン脂質に結合し細胞膜近傍に局在化すると考えられている。すなわち、本研究結果からHGF受容体はGab-1と複合体を形成し、さらに何らかの未知の分子機構によりカドヘリン系と連関することが予想される。この未知の機構こそが、HGF受容体の細胞間接着部位への局在化に寄与する可能性が高いと考えている。Gab-1はHGF受容体のみならず、EGF、FGF、IGF-I、インスリンなどの増殖因子の受容体チロシンキナーゼの基質でもあることが知られており、Gab-1がこれらの増殖因子受容体の細胞接着部位への局在化に普遍的に関与している可能性が想定される。また今後、Gab-1とカドヘリン系との連関に関与する分子機構を詳細に検討する予定である。

为了使生长因子和激素与其受体结合并有效地向下游传递信号，这些受体需要聚集。我们已经表明，肝细胞生长因子（HGF）受体和表皮生长因子（EGF）受体定位于极化细胞（例如上皮细胞）的细胞间粘附位点，但是这种定位的分子机制仍不完全清楚。因此，在本研究中，我们试图首次阐明生长因子受体定位于细胞粘附位点的分子机制。结果，我们发现HGF受体酪氨酸激酶的底物蛋白Gab-1由于粘附分子钙粘蛋白介导的细胞间粘附而发生酪氨酸磷酸化。 Gab-1是一种所谓的对接蛋白，它直接与HGF受体结合，发生酪氨酸磷酸化，并通过相关信号分子向下游传递HGF信号。然而，我们发现，由于钙粘蛋白介导的细胞间粘附，细胞质酪氨酸激酶 Src 对于 Gab-1 的酪氨酸磷酸化非常重要。 Gab-1 被认为具有 Pleckstrin 同源 (PH) 结构域，它与细胞膜磷脂结合并定位在细胞膜附近。换句话说，根据本研究的结果，预测HGF受体与Gab-1形成复合物，并通过某种未知的分子机制进一步与钙粘蛋白系统连接。我们相信这种未知的机制可能有助于 HGF 受体定位到细胞间粘附位点。已知 Gab-1 不仅是 HGF 受体的底物，也是生长因子（例如 EGF、FGF、IGF-I 和胰岛素）受体酪氨酸激酶的底物；推测该蛋白可能普遍参与细胞定位。粘附位点。未来，我们计划详细研究Gab-1与钙粘蛋白系统之间关联的分子机制。