自然免疫系細胞によるがん免疫監視機構に関する研究

先天免疫系统细胞对癌症免疫监视机制的研究

• 批准号: 22KF0254
• 负责人: 的崎 尚
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KF0254/
• 关键词: がん微小環境; がん免疫監視; 抗腫瘍効果; 抗体; 好中球; 自然免疫系細胞; 樹状細胞; マクロファージ

本研究では、CD47-SIRPα系とSIRPβ1に着目し、自然免疫系細胞によるがん免疫監視の制御機構を解明するとともに、自然免疫系細胞を標的とした新たながん治療法の開発の基礎的研究を進め、今年度は以下の研究成果を得た。（１）細胞間シグナルCD47-SIRPα系に着目した解析: in vitroにおいて、マウス骨髄由来樹状細胞にCD47-SIRPα結合を阻害する抗SIRPα抗体を作用させた際　がん微小環境への遊走に関連するCCR7依存的な樹状細胞の細胞運動や樹状細胞によるT細胞のリクルートに関わるケモカイン産生に対して顕著な影響は認められず、これら樹状細胞の細胞機能においてSIRPαとCD47との結合が関与する可能性は低いものと考えられた。一方、マウス骨髄由来マクロファージにおいては、抗SIRPα抗体はIL-6やTNFαなどの炎症性サイトカイン の産生を惹起することを確認するとともに、顕著に細胞の伸展が促進されることを見出し、これらマクロファージの細胞機能に対し、CD47-SIRPα結合が重要な役割を果たしていることが強く示唆された。（２）膜型分子SIRPβ1に着目した解析: SIRPβ1発現細胞を抗原として抗SIRPβ1抗体に対する新規のモノクローナル抗体を２種類取得した。また、これらの抗体が、特定のがん細胞に対して好中球を介した細胞傷害活性を高める活性を持つ可能性を示唆する実験データを得るとともに、in vivoでの腫瘍モデルマウスにおいて抗SIRPβ1抗体の単独投与が腫瘍体積の増加を抑制する傾向を示す実験データも得られつつある。

在本研究中，我们将重点关注CD47-SIRPα系统和SIRPβ1，阐明先天免疫系统细胞对癌症免疫监视的控制机制，为开发针对先天免疫系统细胞的新癌症治疗方法提供基础信息。今年我们的研究并取得了以下研究成果。 (1) 重点分析细胞间信号CD47-SIRPα系统：在体外，当抑制CD47-SIRPα结合的抗SIRPα抗体应用于小鼠骨髓来源的树突状细胞时，没有观察到与迁移到癌症微环境相关的CCR7依赖性树突状细胞运动和树突状细胞激活。 SIRPα 和 CD47 之间的结合参与这些树突状细胞的细胞功能的可能性很低。另一方面，在小鼠骨髓来源的巨噬细胞中，我们证实抗SIRPα抗体诱导IL-6和TNFα等炎性细胞因子的产生，并发现细胞增殖被显着促进，这强烈表明CD47-。 SIRPα 结合在细胞功能中发挥重要作用。 (2)以膜型分子SIRPβ1为中心的分析：以表达SIRPβ1的细胞为抗原，获得了两种针对抗SIRPβ1抗体的新型单克隆抗体。此外，我们获得的实验数据表明这些抗体可能具有增强中性粒细胞介导的针对特定癌细胞的细胞毒活性的能力，并且我们还在肿瘤模型小鼠体内获得了抗SIRPβ1的实验数据也表明给药。单独使用抗体往往会抑制肿瘤体积的增加。

项目成果

Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis

靶向 SIRPα 作为朗格汉斯细胞组织细胞增多症的潜在疗法

• DOI: 10.1111/cas.15758
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.7
• 作者: Okamoto Takeshi;Murata Yoji;Hasegawa Daiichiro;Yoshida Makiko;Tanaka Daisuke;Ueda Takashi;Hazama Daisuke;Oduori Okechi S.;Komori Satomi;Takai Tomoko;Saito Yasuyuki;Kotani Takenori;Kosaka Yoshiyuki;Maniwa Yoshimasa;Matozaki Takashi
• 通讯作者: Matozaki Takashi

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