マクロファージによるがん細胞の貪食を強力に誘導する革新的抗腫瘍薬の開発

开发强烈诱导巨噬细胞吞噬癌细胞的创新抗肿瘤药物

• 批准号: 22K19458
• 负责人: 的崎 尚
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19458/
• 关键词: 抗体依存性細胞貪食; マクロファージ; SIRPα; CD47

研究代表者は本研究の開始前までにCD47欠損マウス赤血球上の分子を抗原としたモノクロナール抗体を複数種得てきており、抗体には「野生型及びCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Aタイプ）」と「主にCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Bタイプ）」の大きく２パターンがあることを明らかにしてきた。Aタイプの代表的な抗体が認識する分子は赤血球膜に高度に発現する分子Xであったが、さらに、この抗X抗体の脾臓マクロファージ（MΦ）による野生型赤血球の貪食促進は、抗SIRPα抗体の存在下で有意に増強することも明らかにしていた。そこでこの抗体を抗SIRPα抗体と併用することで抗腫瘍剤としても利用できる可能性につき検討する目的で、マウス由来がん細胞株と骨髄由来MΦを共培養している培地中に抗SIRPα抗体と抗X抗体を添加してその作用を調べた。その結果、両抗体を共に添加した場合にはMΦによるがん細胞貪食が強く亢進することを見出した。また、in vivoおいても抗SIRPα抗体と抗X抗体の併用が強い抗腫瘍効果を示す可能性をがん細胞皮下移植マウスモデルの系で明らかにしつつある。一方、Bタイプの代表的な抗体が認識する分子についても本研究の開始前までに同定したところ、赤血球膜に発現する分子Yであったが、同時に脾臓MΦにも発現が確認され、すでにMΦによる貪食作用に関わることが知られている膜分子であった。この分子Yは、CD47-SIRPα系とは独立した機序により細胞貪食を抑制するシグナル系である可能性が示唆されるので、現在分子Y遺伝子欠損マウスを用いた解析を進めている。また一方で、CD47-SIRPα系を阻害した条件下でがん細胞に対するMΦ貪食をさらに強力に促進できる抗体を得るためにCD47欠損がん細胞の作出を進めた（この細胞上の分子を抗原として用いる目的のため）。

在这项研究开始之前，主要研究者已经获得了多种类型的单克隆抗体，这些抗体使用CD47缺陷型小鼠红细胞上的分子作为抗原，并表示这些抗体“正控制野生型和CD47缺陷型小鼠红细胞的吞噬作用”。我们已经阐明，抗体主要有两种类型：抗体（A 型）和正控制 CD47 缺陷红细胞吞噬作用的抗体（B 型）。典型的A型抗体识别的分子是分子。还揭示了在存在的情况下效果显着增强。因此，为了研究该抗体与抗SIRPα抗体联合使用作为抗肿瘤剂的可能性，我们在含有小鼠来源癌细胞系和骨髓的培养基中添加了抗SIRPα抗体。添加抗X抗体来检测其效果。结果发现，当两种抗体一起添加时，MΦ对癌细胞的吞噬作用被强烈增强。此外，在体内，我们开始使用皮下移植癌细胞的小鼠模型系统来证明抗SIRPα抗体和抗X抗体的组合可能具有强抗肿瘤作用的可能性。另一方面，在本研究开始之前就鉴定出了典型B型抗体所识别的分子，它是在红细胞膜中表达的分子Y，但其表达在脾脏MΦ中也得到了证实，并且MΦ是已知参与吞噬作用的膜分子。有人认为该Y分子可能是通过独立于CD47-SIRPα系统的机制抑制细胞吞噬作用的信号系统，因此我们目前正在使用Y分子基因缺陷小鼠进行分析。另一方面，为了获得在抑制CD47-SIRPα系统的条件下更强烈地促进MΦ吞噬癌细胞的抗体，我们继续创建CD47缺陷的癌细胞（使用这些细胞上的分子作为抗原）为使用目的）。

项目成果

脳白質におけるSIRPα欠損ミクログリア活性化の領域特異性解析 Analysis of region specificity of SIRPα-deficient microglial activation in brain white matter

脑白质 SIRPα 缺陷小胶质细胞激活的区域特异性分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 尾池恵摘;水谷瑠依;今井武史;今田治子;榛澤春哉;正林大地;神宮大輝;林由里子;的崎尚;大西浩史
• 通讯作者: 大西浩史

Tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: functions and therapeutic importance

酪氨酸磷酸酶和 CD47-SIRPα 信号传导：功能和治疗重要性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takashi Matozaki

The Role of Type-2 Conventional Dendritic Cells in the Regulation of Tumor Immunity

2型常规树突状细胞在肿瘤免疫调节中的作用

• DOI: 10.3390/cancers14081976
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.2
• 作者: Saito Yasuyuki;Komori Satomi;Kotani Takenori;Murata Yoji;Matozaki Takashi
• 通讯作者: Matozaki Takashi

SIRPαand CD47 promote cDC2 survival through the regulation of transcriptional factor Nr4a3

SIRPα 和 CD47 通过转录因子 Nr4a3 的调节促进 cDC2 存活

• 发表时间: 2022
• 作者: Satomi Komori; Yasuyuki Saito; Taichi Nishimura; Hiroki Yoshida; Risa Sugihara; Tomoko Takai; Takenori Kotani; Yoji Murata; Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki

Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis

靶向 SIRPα 作为朗格汉斯细胞组织细胞增多症的潜在疗法

• DOI: 10.1111/cas.15758
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.7
• 作者: Okamoto Takeshi;Murata Yoji;Hasegawa Daiichiro;Yoshida Makiko;Tanaka Daisuke;Ueda Takashi;Hazama Daisuke;Oduori Okechi S.;Komori Satomi;Takai Tomoko;Saito Yasuyuki;Kotani Takenori;Kosaka Yoshiyuki;Maniwa Yoshimasa;Matozaki Takashi
• 通讯作者: Matozaki Takashi