がんの微小環境によるホルモン受容体制御と内分泌がんの生存機構

肿瘤微环境对激素受体的调节及内分泌癌的生存机制

基本信息

批准号：
20659024
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は昨年度までに、細胞内外イオン動態や小胞体ストレスなどのがん微小環境を制御する薬剤が、前立腺がん細胞の生育に必要なアンドロゲン受容体(AR)シグナルを抑制することを見出した。今年度、これらの薬剤の中から天然物質ナイジェリシン(nigericin)に着目し、そのARシグナル阻害作用の分子機序について検討した。ナイジェリシンは、元来イオノフォアとして作用することが知られているが、同作用濃度よりも100倍以上低濃度においてAR依存的PSA(prostate specific antigen)プロモータ活性を抑制した。これと一致し、ナイジェリシンは前立腺がんLNCaP細胞におけるアンドロゲン依存的PSA産生・細胞増殖を抑制した。さらに、ナイジェリシンはARmRNAレベルを選択的に低下させることが明らかとなった。CMVプロモータ支配下で発現させた外来ARによるPSAプロモータの活性化は、ナイジェリシンによって軽微にしか抑制されなかったため、同薬剤は主に内在性ARの発現低下を介してARシグナリングを抑制するものと考えられた。一方、内分泌療法後に生じる再燃性前立腺がんは、ARの増幅や変異を介してアンドロゲン非依存的に増殖する。我々は再燃性前立腺がん22Rv1細胞に見られる短鎖型アンドロゲン受容体(tAR)が、ARシグナリングを常時作動させ、同細胞のアンドロゲン非依存性増殖に寄与することを確認した。重要なことに、ナイジェリシンは22Rv1細胞のtARの発現量を低下させ、アンドロゲン非依存性増殖を抑制した。AR陰性の前立腺がん細胞DU145は、LNCaPや22Rv1と比してナイジェリシンに抵抗性を示した。以上より、AR発現をmRNAレベルで低下させる薬剤は、再燃性前立腺がんに認められる異常ARの働きを遮断し、予後不良である同疾患の有効な治療薬として利用できる可能性が示唆された。

到去年，我们发现控制癌症的小环境（例如细胞内离子动力学和胚胎）应力抑制前列腺癌细胞生长所需的雄激素受体（AR）信号。今年，我们专注于这些药物中的天然物质（nigericin），并检查了AR信号抑制作用的分子机制。最初被称为Ionerofore，但降低了AR依赖性PSA（前列腺特异性抗原）启动子活性的浓度比同一动作浓度低100倍。与此相一致，Nigelicin抑制了前列腺癌LNCAP细胞中依赖雄激素的PSA产生和细胞生长。此外，很明显，Nigelicin将有选择地降低Armrna水平。在CMV启动子控制下表达的门诊AR的PSA启动子被认为是通过内部AR表达的降低来抑制AR信号的，因为它仅被Nigelicin降低了。另一方面，内分泌治疗后产生的不情愿前列腺癌通过AR扩增和突变独立于雄激素而增长。我们已经证实，在复发的前列腺癌22RV1细胞中发现的短链 - 型雄激素受体（TAR）不断运行AR信号，并有助于细胞的NO雄激素非依赖性生长。重要的是，Nigelicin降低了22RV1细胞的TAR的表达量，并抑制了非依赖性生长的雄激素。与LNCAP和22RV1相比，AR阴性前列腺癌细胞DU145表现出对Nigelicin的耐药性。从以上，提出降低mRNA表达的药物可以阻止在不情愿的前列腺癌中识别的异常AR的功能，并且可以用作对同一疾病的有效治疗方法，即预后不良。

项目成果

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科研奖励数量（0）

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专利数量（0）

TRF1 mediates mitotic abnormalities induced by Aurora-A overexpression

TRF1 介导 Aurora-A 过表达诱导的有丝分裂异常

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Cancer Res 70(5)
影响因子：
0
作者：
Ohishi T;Hirota T;Tsuruo T;Seimiya H.
通讯作者：
Seimiya H.

脂肪酸代謝酵素アシルCoAシンターゼ5による脳腫瘍細胞の生存促進と遺伝子発現解析による分子機序の検討

脂肪酸代谢酶酰基辅酶A合酶5促进脑肿瘤细胞的存活并通过基因表达分析研究其分子机制

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshio Hayashi;Thomas. Regnier;Shigenobu Nishiguchi;他9人;Yukie Ando;Tera M;Yashiroda Y;Ohishi T;Migita T;Kobayashi Y;Mashima T;Mashima T;Seimiya H;Mashima T;Mashima T;McCabe N;Yeung BH;Migita T;Mashima T;右田敏郎;岡部幸子;清宮啓之;右田敏郎;右田敏郎;右田敏郎;岡部幸子;岡部幸子;岡部幸子;岡部幸子;清宮啓之;岡部幸子;岡部幸子;馬島哲夫
通讯作者：
馬島哲夫

Targeting Tankyrase 1 as a therapeutic strategy for BRCA-associated cancer

DOI：
10.1038/onc.2008.483
发表时间：
2009-03-01
期刊：
ONCOGENE
影响因子：
8
作者：
McCabe, N.;Cerone, M. A.;Ashworth, A.
通讯作者：
Ashworth, A.

De novo lipogenesis as a therapeutic target in cancer

从头脂肪生成作为癌症的治疗靶点

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshio Hayashi;Thomas. Regnier;Shigenobu Nishiguchi;他9人;Yukie Ando;Tera M;Yashiroda Y;Ohishi T;Migita T;Kobayashi Y;Mashima T;Mashima T;Seimiya H;Mashima T;Mashima T;McCabe N;Yeung BH;Migita T;Mashima T;右田敏郎;岡部幸子;清宮啓之;右田敏郎;右田敏郎
通讯作者：
右田敏郎

Expression of Mutant RPA in Human Cancer Cells Causes Telomere Shortening