染色体末端の維持機構を標的とした癌分子治療法の開発

针对染色体末端维持机制的癌症分子治疗的发展

基本信息

批准号：
17016078
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 3.97万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体の末端構造であるテロメアはゲノムの複製・安定化に不可欠であり、ヒト正常体細胞におけるテロメアの短縮は"分裂時計"として癌抑制機構の一翼を担う。テロメア合成酵素であるテロメラーゼの活性化は癌細胞の無限増殖能の根拠となる。テロメラーゼ阻害剤は、癌細胞のテロメアを徐々に短縮させ、細胞の老化と死(アポトーシス)を誘導することから、新たな癌分子標的薬剤としての応用性が期待されている。我々はテロメラーゼ阻害剤の効果増強を目指し、テロメラーゼのテロメア会合制御因子であるポリ(ADP-リボシル)化酵素(PARP)、タンキラーゼ1に着目した。まず、我々はタンキラーゼ1の機能亢進もしくはテロメア短縮そのものがテロメラーゼ阻害剤の耐性因子となることを見出した。更に、タンキラーゼ1の機能を抑制する複数のPARP阻害剤を同定し、これらが培養細胞レベルにおいて上記テロメラーゼ阻害剤耐性を克服することを示した。これらのPARP阻害剤は合成テロメラーゼ阻害剤MST-312のテロメア短縮効果を増強することにより、MST-312による癌細胞の老化・アポトーシスをより早期に誘導した。二剤併用によってクライシスを起こした細胞群では、テロメアDNAを検出限界以下まで消失した染色体末端が高頻度で検出された。一方、動物レベルにおいては、ヌードマウスの皮下に移植したヒト乳癌細胞の腫瘍増殖がMST-312の尾静脈内投与により抑制されることが明らかになった。また、様々な臓器腫瘍に由来するヒト癌細胞パネル39株について、テロメア長・テロメラーゼ活性・テロメア動態制御因子の発現を数値定量化した。現在、テロメラーゼ阻害剤が奏効し易い癌細胞の特徴を明らかにすべく、準備検討を進めている。

端粒是染色体的末端结构，对于基因组的重复和稳定至关重要，人类正常细胞中端粒的缩短是癌症抑制机制作为“分裂时钟”的一部分。端粒酶（一种端粒合成酶）的激活是癌细胞无限生长的基础。预计Teromerase抑制剂将被用作新的癌症分子靶标，因为癌细胞的Terromeres逐渐降低，并诱导细胞衰老（凋亡）。我们专注于Tankirase 1，一种Poly（ADP-核糖）酶（PARP），这是端粒酶端粒酶会议的端粒酶会议，旨在增加端粒酶抑制剂的影响。首先，我们发现龙舌兰酶1的增强或端粒本身的缩短是端粒酶抑制剂的抗性因素。此外，确定了抑制坦克酶1功能的多个PARP抑制剂，表明它们在培养细胞水平上克服了上述端粒酶抑制剂的耐药性。这些PARP抑制剂通过增强合成端粒酶抑制剂MST-312的衰老，诱导MST-312癌细胞衰老和凋亡。在通过组合两级药物的造成危机的细胞组中，经常检测到已经消失至较低检测极限的染色体端。另一方面，在动物水平上，发现在裸鼠下移植的人类乳腺癌细胞的肿瘤生长被MST-312尾静脉抑制。此外，源自各种器官肿瘤的39个人类癌细胞板已经量化了端粒酶头，端粒酶活性和端粒酶动态控制因子的表达。目前，正在进行制备，以阐明可以轻松使用端粒酶抑制剂的癌细胞的特征。