タンキラーゼによるテロメア長制御機構とテロメラーゼ阻害剤による制癌

坦聚合酶的端粒长度控制机制和端粒酶抑制剂的癌症控制

基本信息

批准号：
15025271
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

テロメラーゼ阻害剤は癌細胞のテロメアを徐々に短縮させ、細胞老化(replicative senescence)とアポトーシスを誘導する。但し、この手法は癌細胞のテロメア短縮が限界に達するまで阻害剤を継続処理する必要がある。我々はテロメラーゼ阻害剤の効果増強を目指し、テロメラーゼのテロメア会合制御因子と想定されるポリ(ADP-リボシル)化酵素(PARP)、タンキラーゼに着目した。タンキラーゼを過剰発現させた細胞ではテロメア伸長抑制因子TRF1がテロメアから遊離する。同細胞ではテロメアが徐々に伸長するが、我々はこれが(1)細胞内のテロメラーゼ活性に依存すること、(2)PARP阻害剤3-aminobenzamideによって抑制されること、(3)テロメラーゼ阻害剤MST-312やエピガロカテキンガレートのテロメア短縮効果を減弱させることを見出した。すなわち、タンキラーゼの機能亢進はテロメラーゼ阻害剤耐性を引き起こす可能性が示唆された。また、タンキラーゼ分子内に5つの独立したTRF1結合部位(ANK repeat clusters:ARC)を見出し、これらのうち最もカルボキシル末端側、すなわちPARP触媒領域に最も近いARC VがTRF1のポリ(ADP-リボシル)化とテロメアからの遊離、そしてテロメアの伸長に必須であることを明らかにした。タンキラーゼを特異的に阻害する手法が得られれば、テロメラーゼ阻害剤の効果を増強し、薬剤の処理期間を短縮出来るかも知れない。

Teromerase抑制剂逐渐缩短癌细胞的端粒并诱导细胞衰老和凋亡。但是，该方法必须连续继续抑制剂，直到癌细胞的大细胞达到极限为止。我们专注于聚（ADP-ribosil）酶（PARP），这被认为是端粒酶端粒酶会议中的端粒酶会议控制因子，旨在提高端粒酶抑制剂的有效性。在超过表达罐的细胞中，teromer扩展抑制因子TRF1与端粒分离。在相同的细胞中，端粒逐渐生长，但我们（1）它取决于细胞中的大细胞酶活性，（2）被PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺抑制，（3）端粒酶抑制作用。表高甲状腺肿减少端粒缩短效果。换句话说，建议增强液龙酶功能可能会导致端粒酶抑制剂耐药性。此外，在罐中发现了五个独立的TRF1结合位点（ANK重复簇：ARC），这是Trf1（ADP-ribosil）的parp催化区域，最接近PARP催化区域的Calvoxil端侧，最接近PARP催化区域他透露，这对于释放端粒和端粒延伸至关重要。如果获得了一种特异性抑制罐的方法，则可能会增强端粒酶抑制剂的作用，并可以降低药物的治疗周期。