タンキラーゼによるテロメア長制御機構とテロメラーゼ阻害剤による制癌

坦聚合酶的端粒长度控制机制和端粒酶抑制剂的癌症控制

基本信息

批准号：
16023268
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 3.9万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体の末端構造であるテロメアはゲノムの複製・安定化に不可欠であり、ヒト正常体細胞におけるテロメアの短縮は"分裂時計"として癌抑制機構の一翼を担う。テロメア合成酵素であるテロメラーゼの活性化は癌細胞の無限増殖能の根拠となる。テロメラーゼ阻害剤は、癌細胞のテロメアを徐々に短縮させ、細胞の老化と死(アポトーシス)を誘導することから、新たな癌分子標的薬剤としての応用性が期待されている。但し、この手法ではテロメア短縮が限界に達するまで阻害剤を継続処理する必要がある。我々はテロメラーゼ阻害剤の効果増強を目指し、テロメラーゼのテロメア会合制御因子であるポリ(ADP-リボシル)化酵素(PARP)、タンキラーゼ1に着目した。今回、我々はタンキラーゼ1の機能亢進もしくはテロメア短縮そのものが、MST-312やエピガロカテキンガレートといったテロメラーゼ阻害剤の耐性因子となることを見出した。そこで更に、タンキラーゼ1の機能を強力に抑制するPARP阻害剤を同定し、同薬剤が上記テロメラーゼ阻害剤耐性を克服することを実証した。また、これらのPARP阻害剤はテロメラーゼ阻害剤のテロメア短縮効果を増強することにより、テロメラーゼ阻害剤による癌細胞の老化・アポトーシスをより早期に誘導した。一方、タンキラーゼ1の構造解析から得た知見をもとに、細胞内で優性不活性(ドミナントネガティブ)に機能すると考えられる変異型タンキラーゼ1遺伝子FN-tank-ARC Vを構築した。以上の知見および手法は、テロメラーゼ阻害剤には即効性がない、という従来の問題点を大きく改善する方策を提供すると期待される。

端粒是染色体的末端结构，对于基因组的重复和稳定至关重要，人类正常细胞中端粒的缩短是癌症抑制机制作为“分裂时钟”的一部分。端粒酶（一种端粒合成酶）的激活是癌细胞无限生长的基础。预计Teromerase抑制剂将被用作新的癌症分子靶标，因为癌细胞的Terromeres逐渐降低，并诱导细胞衰老（凋亡）。但是，在这种方法中，有必要连续继续抑制剂，直到端粒缩短为止。我们专注于Tankirase 1，一种Poly（ADP-核糖）酶（PARP），这是端粒酶端粒酶会议的端粒酶会议，旨在增加端粒酶抑制剂的影响。这次，我们发现罐1的增强或端粒本身的还原是端粒酶抑制剂（如MST-312和Epigaroctionkin Galate）的抗性因素。此外，我们已经确定了一种强烈抑制坦克酶1的功能的PARP抑制剂，并证明该药物克服了上述端粒酶抑制剂的耐药性。此外，这些PARP抑制剂通过增强端粒酶抑制剂的端粒抑制剂诱导癌细胞的衰老和凋亡。另一方面，基于从储罐1的结构分析获得的知识，一种突变型罐基质酶1遗传FN-Tank-arc V（被认为是主要的无活动性（主要负）起作用的知识。上述知识和方法有望提供措施，以大大改善端粒酶抑制剂没有立即作用的常规问题。