死細胞に対する炎症応答-Cold Inflammationの分子基盤

对死亡细胞的炎症反应——冷炎症的分子基础

基本信息

批准号：
20657024
负责人：
牟田達史
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、自然免疫系は、感染微生物由来成分のみならず、障害を受けた細胞に由来するDanger Signalによって活性化するという考え方が提唱されている。Danger Modelと呼ばれるこの考え方は、免疫系の概念を変える可能性をもつ魅力的なモデルであるものの、そこで機能する分子的実体には不明な点が多く残されている。本研究では、昨年度に引き続き、Danger Modelの分子機構を明らかにすることを目的に、自己由来壊死細胞による自然免疫系担当細胞刺激活性について、遺伝子の発現亢進を指標に検討を進めた。加熱処理によって調製した壊死細胞を、マウス骨髄由来マクロファージに加え、その遺伝子発現をDNAマイクロアレイを用いて網羅的に解析したところ、壊死細胞の存在下で、昨年度同定したケモカインmacrophage inflammatory protein (MIP)-2に加え、macrophage chemoattractant protein (MCP)-1,-3の強い発現上昇が確認された。この発現応答は、Toll-like receptor/interleukin-1 receptorを介した細胞応答に必須のアダプター分子であるMyD88欠損マウスでも同様に観察されることから、Toll-like receptor/interleukin-1 receptorは関与しないことが判明した。さらに、この応答を誘導する壊死細胞由来成分について検討したところ、壊死細胞由来可溶画分内のヌクレオチド成分がこの応答に関与することが強く示唆された。また、壊死細胞由来の不溶成分にも、可溶画分の存在下で応答を増強する活性があることが明らかになり、現在、その本体の同定を慎重に進めている。本研究の結果、壊死細胞由来のヌクレオチド成分等がマクロファージ・樹状細胞を刺激し、ケモカイン産生を誘導することが明らかになった。

近年来，已经提出，先天免疫系统不仅被传染性微生物的成分激活，而且还通过受损细胞受损的危险信号。尽管这个想法称为危险模型，是一个有吸引力的模型，具有改变免疫系统概念的潜力，但许多未知数仍然存在着在那里起作用的分子实体。在这项研究中，与过去一年一样，我们继续研究自体坏死细胞的危险模型的分子机制，使用基因的表达增加，作为刺激自体坏死细胞活性的先天免疫系统的指标。将通过热处理制备的坏死细胞添加到小鼠骨髓来源的巨噬细胞中，并使用DNA微阵列分析基因表达，并确认坏死细胞的表达在巨噬细胞化学剂量吸收剂蛋白（MCP）-1，-3的表达中高度升高，除了趋化性粘液型肥大剂，并鉴定了MIP2，以2鉴定趋化性粘液液（MIP）。在MyD88缺乏的小鼠中类似地观察到了这种表达反应，这是通过Toll样受体/白介素-1受体对细胞反应必不可少的衔接子分子，因此发现不涉及Toll-like受体/白介素-1受体。此外，当我们研究了诱导这种反应的坏死细胞衍生的成分时，强烈建议，从坏死细胞中得出的可溶性级分中的核苷酸成分参与了这种反应。还可以揭示出，从坏死细胞中得出的不溶性成分具有活性，可以在存在可溶性部分的情况下增强反应，并且现在正在仔细地进行其身体的鉴定。这项研究表明，源自坏死细胞的核苷酸成分刺激巨噬细胞和树突状细胞并诱导趋化因子产生。