核内NF-κB制御因子IκB-ζによる自己応答制御とその異常

核 NF-κB 调节因子 IκB-ζ 的自我反应控制及其异常

基本信息

批准号：
20060002
负责人：
牟田達史
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らが独自に発見し、解析を進めているIκB-ζは、様々な微生物由来の自然免疫刺激物質によって発現誘導され、核内で転写因子Nuclear Factor-κBと結合する、炎症応答制御の鍵を握る分子である。本研究では、IκB-ζ遺伝子欠損マウスで自然発症する慢性炎症の原因について、昨年度に引き続き、解析を進めた。IκB-ζ遺伝子欠損マウス皮膚の炎症部位について、免疫抗体法を用いて解析を行ったところ、CD4陽性のTリンパ球、B220陽性のBリンパ球の激しい浸潤が観察された。このうち、CD4陽性T細胞のサブクラス同定を目的として、IκB-ζ遺伝子欠損マウスの炎症部位における各種Th細胞が産生するサイトカインについてそのmRNAの定量を行った。結果、炎症部位では、interferon γ、interleukin 4、17mRNAが野生型マウスと比較して、上昇していることが観察され、Th1、2、17細胞の浸潤が示唆された。このうち、interleukin 17については、IκB-ζ遺伝子欠損マウスでは、炎症発症前の組織でも発現上昇が観察され、その病因との関連が疑われる。また、表皮に存在するケラチノサイトにおけるIκB-ζの発現について検討したところ、真皮層の培養上清刺激に伴ってIκB-ζの発現が観察された。この応答は、IκB-ζ欠損マウス由来の真皮を用いた場合でも同様に観察されたが、細胞内シグナリングアダプター分子であるMyD88を欠損したマウスより調製したケラチノサイトでは、著しくその発現が抑制された。従って、皮膚のような組織では、真皮に存在する細胞と表皮のケラチノサイトの間で、内因性リガンドを介したクロストークが存在し、ケラチノサイトにおけるIκB-ζの発現を介した恒常性維持機構が存在すること、こうした自己由来分子に対する応答機構の異常によって、慢性炎症が自然発症することが明らかになった。

研究人员已经独立发现并目前正在进行分析的IκB-ζ是一种分子，它是由源自各种微生物的先天免疫兴奋剂表达和诱导的，并与核中的转录因子核因子-κB结合，并且是控制炎症反应的关键分子。在这项研究中，我们继续分析在IκB-ζ基因缺乏IκB-ζ基因的小鼠中自发发生的慢性炎症的原因，就像上一个财政年度一样。当使用免疫学免疫学分析小鼠皮肤缺乏IκB-ζ基因的炎症部位时，观察到CD4阳性T淋巴细胞和B220阳性B淋巴细胞的强烈浸润。其中，对缺乏IκB-ζ基因的小鼠炎症部位产生的各种TH细胞产生的细胞因子进行了定量mRNA，以鉴定CD4阳性T细胞的亚类。结果，观察到与野生型小鼠相比，炎症部位的干扰素γ，白介素4和17 mRNA升高，表明TH1、2和17个细胞浸润。其中，在没有IκB-ζ基因的小鼠中，在炎症发作之前在组织中观察到表达增加，并怀疑其与发病机理的关联。此外，当在表皮中存在的角质形成细胞中检查IκB-ζ的表达时，通过刺激真皮层的培养上清液观察IκB-ζ的表达。当使用来自IκB-ζ缺陷型小鼠的真皮时，同样观察到了这种反应，但是在缺乏细胞内信号转移分子中缺乏小鼠制备的角质形成细胞中，其表达显着抑制。因此，在皮肤等组织中，内源性配体介导的串扰存在于真皮和角质形成细胞中的细胞之间，存在于表皮角质形成细胞中的细胞之间，以及存在通过在角orcy剂中表达IκB-ζ的表达来维持稳态的机制，以及角质性的自动化响应机制，构造了构型的构型，这些机制的构成方法是构成的构型构成的构型，构成了均等的构型繁殖型的构型繁殖量的繁殖量何处。慢性炎症。