核内NF-κB制御因子IκB-ζによる自己応答制御とその異常

核 NF-κB 调节因子 IκB-ζ 的自我反应控制及其异常

基本信息

批准号：
20060002
负责人：
牟田達史
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らが独自に発見し、解析を進めているIκB-ζは、様々な微生物由来の自然免疫刺激物質によって発現誘導され、核内で転写因子Nuclear Factor-κBと結合する、炎症応答制御の鍵を握る分子である。本研究では、IκB-ζ遺伝子欠損マウスで自然発症する慢性炎症の原因について、昨年度に引き続き、解析を進めた。IκB-ζ遺伝子欠損マウス皮膚の炎症部位について、免疫抗体法を用いて解析を行ったところ、CD4陽性のTリンパ球、B220陽性のBリンパ球の激しい浸潤が観察された。このうち、CD4陽性T細胞のサブクラス同定を目的として、IκB-ζ遺伝子欠損マウスの炎症部位における各種Th細胞が産生するサイトカインについてそのmRNAの定量を行った。結果、炎症部位では、interferon γ、interleukin 4、17mRNAが野生型マウスと比較して、上昇していることが観察され、Th1、2、17細胞の浸潤が示唆された。このうち、interleukin 17については、IκB-ζ遺伝子欠損マウスでは、炎症発症前の組織でも発現上昇が観察され、その病因との関連が疑われる。また、表皮に存在するケラチノサイトにおけるIκB-ζの発現について検討したところ、真皮層の培養上清刺激に伴ってIκB-ζの発現が観察された。この応答は、IκB-ζ欠損マウス由来の真皮を用いた場合でも同様に観察されたが、細胞内シグナリングアダプター分子であるMyD88を欠損したマウスより調製したケラチノサイトでは、著しくその発現が抑制された。従って、皮膚のような組織では、真皮に存在する細胞と表皮のケラチノサイトの間で、内因性リガンドを介したクロストークが存在し、ケラチノサイトにおけるIκB-ζの発現を介した恒常性維持機構が存在すること、こうした自己由来分子に対する応答機構の異常によって、慢性炎症が自然発症することが明らかになった。

由主要研究人员独立发现和分析的IκB-ζ是由多种微生物来源的先天免疫刺激物诱导表达，并与细胞核内的转录因子Nuclear Factor-κB结合，调节炎症反应的分子。掌握着关键在这项研究中，我们从去年开始继续分析 IκB-ze 基因缺陷小鼠自发发生的慢性炎症的原因。当我们使用免疫分析分析 IκB-ze 基因缺陷小鼠的皮肤发炎区域时，我们观察到 CD4 阳性 T 淋巴细胞和 B220 阳性 B 淋巴细胞的强烈浸润。其中，为了鉴定CD4阳性T细胞的亚类，我们对IκB-ze基因缺陷小鼠炎症部位的各种Th细胞产生的细胞因子的mRNA进行了定量。结果，与野生型小鼠相比，观察到炎症部位的干扰素 γ、白细胞介素 4 和 17 mRNA 升高，表明 Th1、2 和 17 细胞浸润。其中，在 IκB-ze 基因缺陷小鼠中，甚至在炎症发生前的组织中也观察到白细胞介素 17 的表达增加，怀疑其与发病机制有关。此外，当我们研究表皮中存在的角质形成细胞中IκB-δ的表达时，我们观察到刺激真皮层中的培养物上清液后IκB-δ的表达。尽管使用源自 IκB-ζ 缺陷小鼠的真皮也类似地观察到了这种反应，但其表达在从缺乏细胞内信号转接分子 MyD88 的小鼠制备的角质形成细胞中显着受到抑制。因此，在皮肤等组织中，真皮细胞和表皮角质形成细胞之间存在由内源配体介导的串扰，并且存在由角质形成细胞中IκB-ze表达介导的稳态机制，慢性炎症自发发生。由于对这些自体分子的反应机制异常而发生。