炎症性破骨細胞の同定とその特異的プロテアーゼに着目した骨破壊防御法の開発

鉴定炎症破骨细胞并开发一种通过关注其特定蛋白酶来预防骨质破坏的方法

基本信息

批准号：
19659099
负责人：
高柳広
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

1.LPS刺激により炎症性破骨細胞(iOC)においてIκBζの発現誘導が認められたため、レトロウイルスベクターを用いたRNAi法や過剰発現系を用いて、破骨細胞におけるIκBζの機能解析を行った。2.炎症性骨破壊ではTh17細胞が破骨細胞誘導性T細胞として機能する。そこでTh17細胞におけるIκBζの役割についても検討したところ、Th17細胞分化に伴いIκBζの発現が誘導されることを見出した。IκBζ欠損マウス由来のT細胞では、Th17細胞分化に障害が認められ、今後IκBζを標的としたTh17細胞制御が炎症性骨破壊治療に有効であることを明らかにし、これを報告した(11.研究発表の岡本一男らによる研究成果)。3.樹状細胞でのTLR9シグナルに対するカテプシンK阻害剤の作用機序について検討した。TLR9下流のERK、NF-κB、IRFの活性化は全てカテプシンK阻害剤によって抑えられた。一方、二重標識したTLR9を用いた蛍光共鳴エネルギー転移解析から、CpG刺激によるTLR9の立体構造変化はカテプシンK阻害剤による影響を受けないことが分かり、カテプシンK阻害剤はTLR9下流直下の活性化機序に作用することが示された。4.カテプシンK阻害剤と異なり、アポトーシスを引き起こす効果を持つビスフォスフォネート製剤はiOCに対して抑制効果が低い。iOCを用いた遺伝子発現プロファイルから、抗アポトーシス分子・Bcl-2の高発現がiOCのアポトーシス抵抗性獲得の原因であることが示唆された。このようなiOCの特性を考慮に入れた治療法が炎症性骨破壊治療に必要であることを明らかにした。

1。由于通过LPS刺激观察到IκBζ表达诱导（IOC），因此使用逆转录病毒载体和过表达系统对破骨细胞中IκBζ的功能分析。 2。在炎症性骨骼破坏中，Th17细胞起着破骨细胞诱导的T细胞的作用。因此，我们还研究了IκBζ在Th17细胞中的作用，发现IκBζ的表达是通过Th17细胞分化诱导的。在源自IκBζ缺陷型小鼠的T细胞中，观察到了受损的TH17细胞分化，并发现对靶向IκBζ的Th17细胞的未来控制在炎症骨破坏治疗中有效，并且报道了这一点。11。俄克拉省Kazuo和其他人的研究结果）。 3。研究了组织蛋白酶抑制剂对树突状细胞中TLR9信号的作用机理。 TLR9下游ERK，NF-κB和IRF的所有激活都被组织蛋白酶K抑制剂抑制。另一方面，使用双标记的TLR9使用荧光共振能量转移分析表明，由于CPG刺激引起的TLR9的构象变化不受组织蛋白酶K抑制剂的影响，这表明在TLR9下游下方的TLR9下降下方的激活机制上，组织蛋白酶K抑制剂作用。 4。与组织蛋白酶K抑制剂不同，具有引起凋亡的作用的双膦酸盐制剂对IOC的抑制作用较低。使用IOC的基因表达谱表明，抗凋亡分子Bcl-2的高表达是获得IOC中凋亡耐药性的原因。据揭示，考虑到IOC的特征是炎症骨破坏治疗所必需的治疗方法。

项目成果

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专利数量（0）

炎症・再生医学事典 5.骨・関節-b.破骨細胞

炎症与再生医学百科全书5.骨骼和关节-b.破骨细胞

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
ASAGIRI Masataka;HIRAI Toshitake;KUNIGAMI Toshihiro;KAMANO Shunya;GOBER Hans-Juergen;OKAMOTO Kazuo;NISHIKAWA Keizo;MORISHITA Yasuyuki;TAKAYANAGI Hiroshi;高柳広;高柳広
通讯作者：
高柳広

New immune regulator of bone

新的骨免疫调节剂