細胞死(アポトーシス)誘導分子をターゲットとしたAIDS発症抑制

通过靶向细胞死亡（细胞凋亡）诱导分子抑制艾滋病发病

• 批准号: 10180228
• 负责人: 奥村 康
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10180228/
• 关键词: HIV; AIDS; アポトーシス; Fas; FasL; マトリックスメタロプロテアーゼ; SIV感染カニクイサル

細胞死を誘導する細胞表面レセプターであるFasとそのリガンドであるFasリガンド(FasL)によりAIDS発症時におけるリンパ球減少が生じる可能性が示唆されている。また、昨年度までに我々はII型細胞表面膜蛋白質であるFasLがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)によって切断され,可溶型FasLとして遊離されることを見いだした。その後,切断された可溶型FasLが活性化リンパ球細胞にアポトーシスを引き起こす能力を有するとが判明したが,病態との関連については不明のままであった。本研究において,我々はクローニングしたサルFasLの遺伝子配列を元にrcombinat FasLを作成し、可溶型サルFasLの定量システムを樹立した。また、このシステムを用いてSIV感染後のサルにおける末梢血中の可溶型FasL量をモニターした結果,ウイルス量(p40)のピーク前後で可溶型FasL量も増加することが判明した。さらに,SIV感染カニクイサルにヒドロキサム酸型MMP阻害剤(KBR8301)を投与したところ末梢血中の可溶型FasL量が低下することが確認された。SIV感染に伴うCD4^+リンパ球の減少はMMP阻害剤の投与により回復されることが判明したがその効果は一過性であった。また,この時,p27量は逆にMMP阻害剤の投与により上昇することが明らかとなった。以上の結果はMMP阻害剤の投与により可溶型FasLの遊離が抑制された結果,CD4^+リンパ球のアポトーシスが抑制された可能性を示唆する。

有人提出，Fas（一种诱导细胞死亡的细胞表面受体）及其配体Fas配体（FasL）可能导致艾滋病发病期间淋巴细胞减少。此外，我们去年发现II型细胞表面膜蛋白FasL被基质金属蛋白酶（MMP）切割并以可溶性FasL形式释放。随后，人们发现裂解的可溶性FasL具有诱导活化淋巴细胞凋亡的能力，但其与病理状况的关系仍不清楚。本研究基于克隆猴FasL基因序列构建了rcombinat FasL，并建立了可溶性猴FasL定量体系。此外，使用该系统监测SIV感染后猴子外周血中可溶性FasL的量，发现可溶性FasL的量在病毒载量峰值(p40)附近增加。此外，对感染SIV的食蟹猴给予异羟肟酸型MMP抑制剂(KBR8301)，确认可减少外周血中可溶性FasL的量。结果发现，与SIV感染相关的CD4^+淋巴细胞减少可以通过施用MMP抑制剂来逆转，但效果是暂时的。此时，还发现通过施用MMP抑制剂，p27水平反而增加。上述结果表明，给予MMP抑制剂可能会抑制可溶性FasL的释放，从而抑制CD4^+淋巴细胞的凋亡。

项目成果

Differential regulation of IκB kinase α and β by two upstream kinases, NF-κB-inducing kinase and mitogen-activated protein kinase/ERK kinase kinase-1

两种上游激酶、NF-κB 诱导激酶和丝裂原激活蛋白激酶/ERK 激酶激酶 1 对 IκB 激酶 α 和 β 的差异调节

• DOI: 10.1073/pnas.95.7.3537
• 发表时间: 1998-03-31
• 期刊: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
• 影响因子: 11.1
• 作者: H. Nakano;M. Shindo;S. Sakon;S. Nishinaka;M. Mihara;H. Yagita;K. Okumura
• 通讯作者: K. Okumura