赤痢アメーバ症に対する薬剤開発の総合的アプローチ

内阿米巴病药物开发的综合方法

• 批准号: 06F06240
• 负责人: 野崎 智義
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06240/
• 关键词: 赤痢アメーバ; 含硫アミノ酸; システイン生合成; セリンアセチル転移酵素; 顧みられない感染; 寄生虫; 創薬; 病原性; 寄生機構; システイン

腸管寄生原虫赤痢アメーバの含硫アミノ酸代謝は哺乳動物宿主のそれと大きく異なる。含硫アミノ酸代謝は嫌気的環境での寄生に大きく寄与している。特に硫黄同化的システイン生合成経路は哺乳動物で完全に欠損しているために、創薬の観点からも極めて重要な経路である。本研究では赤痢アメーバに存在するシステイン生合成経路の調節酵素であるセリンアセチル転移酵素の分子生物学的、酵素学的な性状を明らかにすることを目的とした研究を行った。赤痢アメーバのゲノムデータベース上に赤痢アメーバのセリンアセチル転移酵素は3種類存在した。これらはSAT1,SAT2,SAT3と名付けた。SAT1とSAT2,SAT1とSAT3はそれぞれ73%,48%であり、CS3は最も相同性の低いアイソタイプであった。SAT1-3のアセチルCoAやセリンに体するKmやkcatなどのカイネティックパラメーターは似通っていた。一方、システインによるアロステリック阻害に対する感受性はSAT1-3で大きく異なっていた。SAT1-3のシステインに対するKiは約100倍の隔たりがあった。いずれの酵素も細胞質に存在した。以上のSATアイソタイプの酵素学的解析の結果はこの嫌気的原虫におけるシステイン合成の生理的重要性と複雑さを強く示唆していた。

肠道寄生寄生性寄生性营养不良剂变形虫与哺乳动物宿主的寄生虫变形虫有很大不同。含硫的氨基酸代谢极大地与厌氧环境中的寄生虫相矛盾。特别是，从药物发现的角度来看，硫化的半胱氨酸活体合成途径非常重要，因为它们在哺乳动物中完全缺失。在这项研究中，我们进行了旨在阐明丝氨酸乙酰转移的分子生物学和酶促特性的研究，丝氨酸乙酰转移是痢疾变形虫中半胱氨酸实时合成途径的调节酶。基因组数据库上有三种类型的dysentia amoeba变形虫，乙酰乙酰转移酶。这些被命名为SAT1，SAT2和SAT3。 SAT1，SAT2，SAT1和SAT3分别为73％，48％，CS3是最同性恋的异型型。丝氨酸中的SAT1-3乙酰基COA和KM和KCAT等堂毒参数相似。另一方面，在SAT1-3中，收缩线对变构抑制的敏感性显着差异。 SAT1-3半胱氨酸的Ki大约增加了100倍。两种酶都存在于细胞质中。上面提到的SAT同种型酶 - 类型分析的结果强烈提出了在此厌氧错误中半胱氨酸合成的生理重要性和复杂性。