セリン合成経路による悪性形質獲得のためのがん細胞代謝リプログラミング機構の解明

阐明通过丝氨酸合成途径获得恶性特征的癌细胞代谢重编程机制

基本信息

批准号：
21K06072
负责人：
山本雄広
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

非必須アミノ酸であるセリンの生合成経路は一般的に予後の悪いがん種で活発化している事が知られている。これはセリン代謝系を経由した葉酸代謝経路から産出されている核酸が旺盛な細胞増殖能を賄うためと解釈されている。本研究は薬剤耐性をもつ難治性がんにおいて活性化しているセリン生合成経路中の律速酵素であるPHGDHに着目し、その翻訳後修飾レベルが酵素活性にどのように作用するか、また結果としてがんの増殖、化学治療への抵抗性にどのような影響を与えるかを明らかにする事を目的とする。提案研究２年目は、以下の事項について明らかにした。①　質量分析技術によりPHGDHのメチル化修飾部位を明らかにした。②　Acyl biotin exchange法によりPHGDHのS-パルミトイル化部位を同定した。③　①②に対する修飾阻害剤添加により、薬剤抵抗性乳がん細胞の細胞死が増強した。これらの結果から、予後不良の化学治療抵抗性乳がんではPHGDHのアルギニンメチル化およびS-パルミトイル化修飾が亢進しており、高活性を維持することでセリン合成能を高く保っていることが分かった。現在、メチル化部位特異的な抗体を作成途中であり、今後抗体を用いて、抗がん剤感受性のちがいによりメチル化動態に差異が認められるか検討する。

丝氨酸（一种非必需氨基酸）的生物合成途径已知在预后通常较差的癌症类型中被激活。这被解释为因为叶酸代谢途径通过丝氨酸代谢系统产生的核酸支持旺盛的细胞增殖。本研究重点关注丝氨酸生物合成途径中的限速酶 PHGDH，该酶在耐药性和难治性癌症中被激活，并研究了其翻译后修饰水平如何影响酶活性以及结果，旨在阐明其如何影响。影响癌症生长和对化疗的抵抗力。在拟议研究的第二年，我们澄清了以下事项。 ①利用质谱技术揭示PHGDH的甲基化修饰位点。 ②采用酰基生物素交换法鉴定PHGDH的S-棕榈酰化位点。 ③ 在①和②中添加修饰抑制剂可增强耐药乳腺癌细胞的细胞死亡。这些结果表明，在预后不良的化疗耐药乳腺癌中，PHGDH的精氨酸甲基化和S-棕榈酰化修饰增强，并且通过保持高活性，丝氨酸合成能力保持在高水平。我们目前正在创建甲基化位点特异性抗体，并将使用该抗体来检查甲基化动态是否因抗癌药物的敏感性而存在差异。