セリン合成経路による悪性形質獲得のためのがん細胞代謝リプログラミング機構の解明

阐明通过丝氨酸合成途径获得恶性特征的癌细胞代谢重编程机制

基本信息

批准号：
21K06072
负责人：
山本雄広
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

非必須アミノ酸であるセリンの生合成経路は一般的に予後の悪いがん種で活発化している事が知られている。これはセリン代謝系を経由した葉酸代謝経路から産出されている核酸が旺盛な細胞増殖能を賄うためと解釈されている。本研究は薬剤耐性をもつ難治性がんにおいて活性化しているセリン生合成経路中の律速酵素であるPHGDHに着目し、その翻訳後修飾レベルが酵素活性にどのように作用するか、また結果としてがんの増殖、化学治療への抵抗性にどのような影響を与えるかを明らかにする事を目的とする。提案研究２年目は、以下の事項について明らかにした。①　質量分析技術によりPHGDHのメチル化修飾部位を明らかにした。②　Acyl biotin exchange法によりPHGDHのS-パルミトイル化部位を同定した。③　①②に対する修飾阻害剤添加により、薬剤抵抗性乳がん細胞の細胞死が増強した。これらの結果から、予後不良の化学治療抵抗性乳がんではPHGDHのアルギニンメチル化およびS-パルミトイル化修飾が亢進しており、高活性を維持することでセリン合成能を高く保っていることが分かった。現在、メチル化部位特異的な抗体を作成途中であり、今後抗体を用いて、抗がん剤感受性のちがいによりメチル化動態に差異が認められるか検討する。

众所周知，非必需氨基酸丝氨酸的生物合成途径通常在预后不良的癌症中活跃。这被解释为通过丝氨酸代谢系统通过叶酸代谢途径产生的核酸提供强细胞增殖能力的一种方式。这项研究的重点是PHGDH，这是丝氨酸生物合成途径中的限制酶，在具有耐药性的难治性癌症中被激活，旨在澄清其翻译后修饰水平如何影响酶活性，从而对癌症的生长和对化学疗法的影响产生影响。提案研究的第二年揭示了以下问题：1）使用质谱技术揭示了PHGDH的甲基化修饰部位。 ②通过酰基生物素交换方法鉴定出PHGDH的S-甲米二酰化位点。 ③添加用于增强药物耐药性乳腺癌细胞细胞死亡的修饰抑制剂。这些结果表明，在预后不良的化学疗法乳腺癌中，精氨酸甲基化和pHGDH的S-膜酰化改性得到了增强，并且通过保持较高的活性，它具有较高的丝氨酸合成能力。当前，甲基化位点特异性抗体正在制备抗体过程中，我们将研究是否由于使用抗体的抗癌药物敏感性差异而观察到甲基化动力学的差异。