セマフォリン分子Sema6Dの自然免疫における役割の解明

阐明信号蛋白分子 Sema6D 在先天免疫中的作用

• 批准号: 16689012
• 负责人: 熊ノ郷 淳
• 金额: $ 19.39万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16689012/
• 关键词: セマフォリン; Sema6D; dendritic cells; bone homeostasis; DAP12; plexin-A1; 発生; 自然免疫

本研究により申請者はニワトリの心臓のcDNAライブラリーからクローニングされたSema6Dが、心臓発生に関与するとともに、脾臓などのリンパ組織や骨組織にも発現していることを見出した。さらにPlexin-A1欠損マウスの作成とその解析からPlexin-A1欠損下では樹状細胞の関与する生体内での抗原特異的T細胞の産生が障害されていること、また単純レントゲン撮影及びマイクロCTを用いたスクリーニングによりPlexin-A1欠損マウスが大理石骨病様の所見を呈するとの知見を得た。また申請者はPlexin-A1がどのような分子メカニズムによってSema6Dの作用を担っているのかを探索する過程で、樹状細胞及び破骨細胞での発現が知られているTrem-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2)と呼ばれる膜タンパクにPlexin-A1が会合すること、更にTrem-2の存在下で、ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)を有するアダプター分子DAP12がplexin-A1と会合することも見出し、DAP12欠損マウスや、DAP12及びTrem-2の遺伝子に変異を有する遺伝病であるNasu-Hakola病はPlexin-A1欠損マウスで観察されている上記の表現型と類似していることからもこの知見が裏付けられた。

在这项研究中，申请人发现从鸡心cDNA文库克隆的Sema6D参与心脏发育，并且也在脾脏和骨组织等淋巴组织中表达。此外，对 Plexin-A1 缺陷型小鼠的创建和分析表明，在缺乏 Plexin-A1 的情况下，涉及树突状细胞的抗原特异性 T 细胞的体内产生受到损害，并且通过平片和显微 CT 的筛选，我们使用了，我们发现 Plexin-A1 缺陷的小鼠表现出类似骨硬化症的表现。此外，在探索Plexin-A1负责Sema6D作用的分子机制过程中，申请人发现已知在树突状细胞和破骨细胞中表达的Trem-2（表达的触发受体），Plexin -A1 与骨髓细胞上的一种膜蛋白结合 2)，并且在 Trem-2、ITAM（基于免疫受体酪氨酸的激活）存在的情况下我们还发现，具有基序（motif）的接头分子 DAP12 与 plexin-A1 相关，并且在 DAP12 缺陷小鼠中观察到 Nasu-Hakola 病（一种 DAP12 和 Trem-2 基因突变的遗传病）在 Plexin-A1 缺陷小鼠中，这一发现也得到了表型与上述相似的事实的支持。

项目成果

Guidance of myocardial patterning in caediac development by Sema6D reverse signaling.

通过 Sema6D 反向信号传导指导心脏发育中的心肌模式。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Nature Cell Biol. 6
• 作者: Toyofuku;T.;A.Kumanogoh;H.Kikutani;et al.
• 通讯作者: et al.

The ferm domain containing GEF protein FARP2 triggers signals for Sema3a-mediated axonal repulsion.

含有 GEF 蛋白 FARP2 的 ferm 结构域会触发 Sema3a 介导的轴突排斥信号。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Nat Neurosci. 8
• 作者: Kimie Kadota;Tomoko Ishino;Takahiro Matsuyama;Yasuo Chinzei;Masao Yuda;Toyofuku et al.
• 通讯作者: Toyofuku et al.