免疫セマフォリンによる宿主免疫応答の制御

免疫信号蛋白调节宿主免疫反应

• 批准号: 15019061
• 负责人: 熊ノ郷 淳
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019061/
• 关键词: セマフォリン; CD100; plexin; Sema4A; Tim

セマフォリンファミリーは従来神経系の発生におけるガイダイス因子として同定されてきた分子群であるが、「免疫セマフォリン分子群」と呼ばれる免疫系で機能する分子群の存在が本特定計画研究を通じて浮かび上がりつつある。我々は現在「免疫セマフォリン分子群を分子基盤とした宿主免疫応答の人工的操作」という新たなパラダイムの確立を目指して本研究計画を遂行中である。本年度の研究計画により以下のことが明らかとなった。1)ヒト由来のリコンビナントCD100/Sema4D蛋白を作成し、CD100/Sema4Dがヒトの系においても受容体であるCD72を介してB細胞及び樹状細胞の活性化に関与することを示した。2)従来マウスの系で知られていたB細胞及び樹状細胞へのCD100/Sema4Dの活性に加え、CD100/Sema4Dがヒトの単球を刺激し炎症性サイトカインの産生を誘導することを示した。3)Sema4A欠損マウスを作製し免疫系での機能解析を行った。Sema4A欠損マウスでは抗原特異的なT細胞の活性化及び抗体産生が障害されていた。又Sema4A欠損マウスではP.acnesにより誘導されるTh1反応が著しく障害されておりSema4Aの生体内でのTh1反応への関与が示唆された。4)マウスマラリアの感染時に肝臓での発現が増強することで知られているSema4Gの欠損マウスを作製しホモ接合体を得た。5)無脊椎動物のセマフォリン分子と進化系統樹上近縁に位置するセマフォリン分子Sema6Dが受容体であるplexin-A1を介して心臓の発生に関与することを示すとともに、免疫系ではマクロファージや樹状細胞に対する活性化能を有することを明らかにしている。

信号蛋白家族是一组传统上被认为是神经系统发育的指导因素的分子，但通过这项具体的项目研究，发现了一组在免疫系统中发挥作用的分子，称为“免疫信号蛋白分子”正在兴起。我们目前正在进行这个研究项目，目的是建立“基于免疫信号蛋白分子人工操纵宿主免疫反应”的新范式。今年的研究计划揭示了以下内容。 1) 我们创建了一种人源重组 CD100/Sema4D 蛋白，并表明 CD100/Sema4D 也通过人体系统中的受体 CD72 参与 B 细胞和树突状细胞的激活。 2) 除了之前在小鼠系统中已知的 CD100/Sema4D 对 B 细胞和树突状细胞的活性之外，我们还表明 CD100/Sema4D 还能刺激人类单核细胞并诱导炎症细胞因子的产生。 3）我们生成了Sema4A缺陷小鼠并分析了它们在免疫系统中的功能。在 Sema4A 缺陷小鼠中，抗原特异性 T 细胞激活和抗体产生受到损害。此外，在 Sema4A 缺陷小鼠中，痤疮丙酸杆菌诱导的 Th1 反应显着受损，表明 Sema4A 参与体内 Th1 反应。 4）我们生成了缺乏Sema4G的纯合小鼠，已知Sema4G在小鼠疟疾感染期间在肝脏中表达。 5）我们发现Sema6D是一种在进化树上与无脊椎动物信号蛋白分子密切相关的信号蛋白分子，它通过其受体丛蛋白-A1参与心脏的发育，也通过其受体丛蛋白-A1参与心脏的发育。 A1.已被证实具有激活树突状细胞的能力。

项目成果

Kumanogoh A, Kikutani H.: "Immune semaphorins : a new area of semaphorin research."J.Cell Sci. 116. 3463-3470 (2003)

Kumanogoh A，Kikutani H.：“免疫信号蛋白：信号蛋白研究的新领域。”J.Cell Sci。

Kikutani H, Kumanogoh A.: "Semaphorins in T cell-antigen presenting cell interactions."Nat.Rev.Immunol.. 3. 159-167 (2003)

Kikutani H, Kumanogoh A.：“T 细胞-抗原呈递细胞相互作用中的信号素。”Nat.Rev.Immunol.. 3. 159-167 (2003)

Ishida I, Kumanogoh, A., Suzuki K, Akahani S, Noda K, Kikutani H.: "Involvement of CD100,a lymphocyte semaphorin, in the activation of the human immune system via CD72 : implications for the regulation of immune and inflammatory responses."Int.Immunol.. 1

Ishida I、Kumanogoh、A.、Suzuki K、Akahani S、Noda K、Kikutani H.：“CD100（一种淋巴细胞信号蛋白）通过 CD72 参与人体免疫系统的激活：对免疫和炎症反应调节的影响

Toyofuku T, Zhang H, Kumanogoh A, H.Kikutani, et al.: "Dual roles of Sema6D in cardiac morphogenesis through region-specific association of its receptor, Plexin-A1, with off-tack and vascular endothelial growth factor receptor type 2."Genes Dev.. 18. 435-

Toyofuku T、Zhang H、Kumanogoh A、H.Kikutani 等人：“Sema6D 通过其受体 Plexin-A1 与偏离目标和血管内皮生长因子受体 2 型的区域特异性关联，在心脏形态发生中发挥双重作用

Kumanogoh A, Kikutani H.: "Biological functions and signals of CD100/Sema4D."Cell Mol life Sci.. 61. 292-300 (2004)

Kumanogoh A, Kikutani H.：“CD100/Sema4D 的生物学功能和信号。”Cell Mol life Sci.. 61. 292-300 (2004)