難溶性薬物のキャリアを目指した新規大環状ヘリックス蛋白質の創出
创建一种新型大环螺旋蛋白,用作难溶性药物的载体
基本信息
- 批准号:13877380
- 负责人:
- 金额:$ 1.54万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Exploratory Research
- 财政年份:2001
- 资助国家:日本
- 起止时间:2001 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
薬物の溶解性は新薬開発時における大きな問題の一つであり、溶解性が悪いために開発が断念される薬物は多々ある。この問題の解決のためにシクロデキストリンや、リポソーム、合成高分子など、様々な材料がキャリアとして用いられてきているが、目的物の包接、標的部位での薬物の放出、キャリア自体の毒性や安定性など、解決すべき問題点は多い。本研究では人工的にデザインした4本ヘリックスタンパク質を新しいタイプの薬物キャリアとして用いることの可能性について検討を行った。タンパク質の構築はヘリックス構造をとるようにデザインしたアミノ酸20残基程度のペプチドを固相合成し、これらを、チオエーテルあるいはジスルフィドのリンカーで架橋することにより行った。この手法により、アミノ酸90個程度からなる大環状ヘリックスタンパク質(分子量約1万)が得られることが分かった。これらのタンパク質と細胞膜との相互作用様式を調べるための予備的検討として、ヘリックスペプチドのリポソーム存在下と非存在下とのCDスペクトルを比較したが、大きな差異は認められず、膜存在下で期待したような大きな構造変化が起こるかどうかは疑問であることが示唆された。また、これらのタンパク質は熱、あるいは、変性剤存在下でも一般のタンパク質に比べて極めて安定であることがわかり、これは、リンカーの設計により、タンパク質自体が非常に固い構造をとっていることが窺われた。薬物包接においては、上記の目的に応じて、膜存在下に構造変化が誘起されるような、柔軟な構造を持つタンパク質が望ましいと考えられ、今後、ヘリックスペプチドの配列ならびにリンカーの構造についての再検討を行う予定である。
药物溶解度是新药物开发的主要问题之一,由于溶解度差,许多药物被放弃了开发。为了解决这个问题,已将各种材料(例如环糊精,脂质体和合成聚合物)用作载体,但是需要解决许多问题,例如靶标产品的包含,在目标部位释放,以及载体本身的毒性和稳定性。在这项研究中,我们调查了使用人为设计的四种螺旋蛋白作为新型药物载体的可能性。该蛋白是通过固相合成的肽构建的,该肽具有大约20个氨基酸残基,设计为具有螺旋结构,并与硫纤维或二硫键接头交联。已经发现该技术可提供大约90个氨基酸组成的大环螺旋蛋白(约10,000个分子量)。作为研究这些蛋白质与细胞膜的相互作用模式的初步研究,我们比较了在存在和不存在脂质体的情况下螺旋肽的CD光谱,但没有观察到显着差异,这表明在膜的存在下是否会如预期发生的大型结构变化。此外,即使在存在热或变性剂的情况下,与普通蛋白质相比,这些蛋白质也非常稳定,这表明由于接头的设计,该蛋白质本身具有非常硬的结构。在药物包含中,人们认为,具有柔性结构的蛋白质在存在膜的情况下诱导结构变化,这取决于上述目的,将来,将审查螺旋肽的序列以及接头的结构。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

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数据更新时间:2024-06-01
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