劇症肝炎抵抗性モデル動物を用いた肝細胞制御機構の解析

暴发性肝炎耐药模型动物肝细胞调控机制分析

基本信息

批准号：
13877201
负责人：
三浦直行
金额：
--
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13877201/
关键词：
抗Fas抗体 TNFα 肝炎トランスジェニックマウス Bax アポトーシス GOT E2F

项目摘要

主に肝臓で発現しているHepatocyte Nuclear Factor-1(HNF-1)遺伝子プロモーターの支配下にヒトRb遺伝子を連結して、トランスジェニックマウスを作製し、2系統のトランスジェニックマウスを得た。抗発癌性が期待されるトランスジェニックマウスにアポトーシスを誘導する抗Fas抗体投与しても劇症肝炎が起こらないことが昨年までの研究で明らかになった。今回、まずもう一つのアポトーシス誘導経路であるTumor Necrosis Factor α(TNFα)を投与して詳しく検討した。コントロールマウスでは、血清GOT,GPTの上昇、肝細胞変性や肝臓出血像が観察されるが、Rbトランスジェニックマウスではトランスジーンのコピー数に比例してGOT,GPTの上昇がほとんど認められないこと、また肝臓出血像はなく小数の炎症細胞の浸潤を認めるのみと言うアポトーシス抵抗性になっていることが判明した。抗アポトーシス状態の分子的基盤を明らかにするために、アポトーシス関連蛋白をウエスタンブロット解析したところ、Fas,Bcl-2,Bcl-X,Bid,Bad,ICE,CPP32,E2F1,E2F2,E2F3,E2F4,E2F5,p53などには変化がなかったが、Bax蛋白だけがRbトランスジェニックマウスの肝臓で減少しており、抗アポトーシス状態を担っている一つの因子であることが判明した。ただ、Bax蛋白の変化だけではすべての状態が説明できないことから他の分子も抗アポトーシス状態に関わっていることが強く示唆されるので、これらの基礎データを将来の基盤研究へとつなげていきたいと思っている。

通过在肝细胞核因子-1（HNF-1）基因的控制下连接人Rb基因（主要在肝脏中表达）来产生转基因小鼠，以产生两条转基因小鼠。直到去年的一项研究表明，在施用抗FAS抗体以诱导转基因小鼠的凋亡时，并未发生暴发性肝炎，这些小鼠预计将具有抗癌性。这次，我们首先管理了另一种诱导凋亡途径的肿瘤坏死因子α（TNFα），以进一步研究。在对照小鼠中，血清GOT和GPT，肝细胞变性和肝脏出血图像，但是在RB转基因小鼠中，GOT和GPT几乎没有增加，而GPT与转基因的副本数量成比例，并且发现没有肝脏出血图像，并且没有肝脏出血的疾病，并且没有肝脏的渗透率，并且是疾病的渗透率，并且是疾病的渗透率。肝脏出血图像。 To clarify the molecular basis of the anti-apoptotic state, apoptosis-related proteins were Western blot analysis, and although there was no change in Fas, Bcl-2, Bcl-X, Bid, Bad, ICE, CPP32, E2F1, E2F2, E2F3, E2F4, E2F5, p53, etc., the Bax protein was reduced in the liver of Rb transgenic mice, and发现它是负责抗凋亡状态的一个因素。但是，由于仅BAX蛋白的变化无法解释所有状态，因此强烈表明其他分子也参与了抗凋亡状态，我们想将这些基本数据与未来的基础研究联系起来。